Erbitux Series 2. 대형제약사와 바이오텍 (배고픔들)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

최근에는 바이오텍과 pharma(전통적인 제약회사)간에 경계가 사실상 무너졌다고 봐야한다.

매출기준 순위 및 시가총액

매출기준 순위 및 시가총액. 성장률이 높은 회사 중에 15-17위의 big biotech들이 있다.

 

전통적인 바이오텍인 Amgen, Gilead 등이 이미 시가총액 측면에서는 pharma들을 넘어선지 오래이고, 최근 C형간염치료제로 폭주기관차처럼 크고 있는 길리아드의 경우 향후 2-3년 내에 시가총액 면에서는 최고의 회사가 될 것이라는 전망까지 있다

전통적 제약회사인 Bristo-Myers Squibb의 경우는 스스로를 Big BioPharma라고 소개하는 경우들도 많다. 또한 전통적으로 Pharma들이 바이오텍들의 파이프라인을 도입하는경우들이 많았으나 이제는 Big buyer 중에서 암젠, 쎌진, 혹은 길리아드와 같은 big biotech들이 많이 있다.

하지만, Erbitux가 2001 년 BMS에 20억불 deal 가치에 팔릴 때는 아직은 바이오텍 회사들 중에 Amgen만이 의미있는 매출을 보이고 있었고, Gilead의 경우 시가총액이 5억불이 채 되지 않았던 것이 당시의 상황이다.

1. Erbitux를 둘러싼  ImClone-BMS의 licensing 계약 개요

당초 2001년 9월 11일(911, 맨해턴의 무역센터 쌍둥이 빌딩이 알카에다 비행기 납치테러로 완전히 무너진 그날) 발표하려고 했으나 세기적인 대사건으로 어쩔 수 없이 조금 미루어서 2001년 월 19일에 발표된 Erbitux를 둘러싼 ImClone-BMS의 계약은 별도의 두 계약으로 구성되어 있다.

1) 지분투자 계약:  BMS 는 임클론 주식을 주당 70불( 당시 시장가격의 75% 프리미엄, 당시 기준 가격 주당 40불)으로 총 14,400,000주를 기존 임클론 주주들로부터 공개매수(pubic tender bid)를 통하여 매수한다. 총 금액은 10억불(우리돈으로 1조 1천억원)이다.

2) Erbitux의 판권 계약:

– BMS는 북미(미국과 캐나다)에 대한 실시권의 댓가로 upfront로 2억불, NDA acceptance로 3억불, 그리고 FDA approval로 5억불로 총 10억불의 기술이전료를 지급한다. 또한 BMS는 북미시장에서 판매되는 매출액 대비 39%를 경상기술료로 지급한다.

– 일본 시장에서는 양사가 공동으로 개발하고, 향후 수익을 50:50으로 동등하게 배분한다.

3) ImClone-BMS deal의 특징

(1) 우선은 지분투자에서 신주발행을 통해서 회사에 자금을 넣는 방식이 아니고, 기존주주들로부터 구주거래를 하는 방식이다. 이런 경우 임클론 회사로의 현금유입이 없어서… 혹시라도 Erbitux가 잘 못될 경우 BMS가 지분취득을 위해 투자한 10억불을 활용할 방법이 없는 매우 특이한 지분투자이다.  이런 기존주주들로터의 매입은 일반적으로 M&A 시에 활용되는 방식이지 Licensing deal에 수반되는 지분투자에는 거의 활용된 적이 없는 방식… 결국 이 계약을 통해서 가장 이득을 많이 본 사람들은 Sam Waksal등 경영진들이라고 볼 수 있다.

(2) 북미지역에 대한 판권으로 10억불을 지급한 것은…. 전세계 판권을 놓고 본다면 Licensing fee로 20억불을 지급한 것과 같다. 사실 1998년에 Merck KGaA (Merck &Co.와는 다른 회사, 독일 다름슈타트에 위치하고 있고, 보통 시약회사로 알려진 메르크… 국내에서는 액정 공급업체로도 유명함)에 licensing fee 60천만불에 개발권을 넘겼기 때문에 이 당시에는 계약의 대상이 될 수 없었다… 북미시장만을 위해 지급한 10억불은 당시로서는 가히 상상을 할 수 없는 엄청난 금액이다. 또한 Royalty 39%는 NDA허가를 받은 제품에서도 예를 찾기 어려운 기막힌 경상기술료이다. 모든 면에서 기록을 갈아치운 역사적인 계약이었다.

과연 무엇이 이런 이례적인 지분투자와 고가의 기술이전료를 가능케 했을까?

 

2. Licensing 계약 직전의 양사의 상황

2-1. 임클론의 상황

사실 임클론은 Erbitux 전까지는 임상이라고는 해본적이 없는 그렇고 그런 회사였다. Erbitux도 자체개발한 것이 아니고 당시  Memorial Sloan-Kettering의 학장이었던 Dr. John Mendelsohn이 1982년 UC San Diego의 교수로 있을 때 찾은 EGFR에 결합하는 항체인 C225 (Chimeric 항체로서 225번째 만든 항체)를 기반으로 하는 것이었다.  우연한 기회에 ImClone의 CEO였던  Sam Waksal과 당시 저명한 연구자였더 Dr. Mendelsohn이 만나게 되면서 당시 내부적으로 유망한 프로젝트가 없던 임클론은 이 항체 C225에 대해 즉시 관심을 보이고, 1994년도에 기술이전을 받게 된다.  없는 돈들을 탈탈 털고 만들어서 C225를 좀더 인간화(humanization)을 하고, 전임상 완료 IND 등을 하게 된다.

다행히 1998년도에 Merck KGaA와 licensing fee 60백만불, 그리고 한자리수 royalty로 기술이전하면서 회사가 숨통이 트이고, 개발을 진행해 나가던 때였다.

2000년 미국에서 두경부암 적응증으로 임상2상을 진행 중이었는데,  엉뚱한 곳에서 엄청난 사건(?)이 터지면서 임클론은 갑자기 “바이오텍업계”의 모든 관심을 받는 회사가 되었다.

Shannon Kellum은 27세에 대장암 선고를 받고, 수술을 했으나 곧 전이가 진행되어 몇가지 화합요법치료, 끝으로  irinotecan치료를 받았지만, 암은 멈추지 않고 크고 있었다. 당시 담당의사가 매우 학술적인 종양의여서 Shannon의 암 조직검사를 해 본 결과 EGFR(epidermal growth factor receptor,상피세포성장인자수용체)가 과발현된 것과 ImClone의 C225가 EGFR에 결합하는 항체라는 것을 알고 Shannon에게 C225를 사용하여 볼 것을 권한다… 우여곡절 끝에 임클론사에 사정사정해서 당시 임상시험의 적응증(두경부함)과는 다른 대장암에 사용하도록하는 동정사용프로그램(compassionate use) 방식으로  Shannon에게 C225를 보내준다… 담당의사였던 Dr. Rubin은 그 후 놀라운 일을 경험한다. 약간의 피부발진을 제외하곤  그리 심한 부작용도 없던 Shannon의 몸에서 종양이 완전히 사라진 것이다. 말기암 환자에게는 있을 수 없는 기적과 같은 일이었다. Shannon은 건강을 되찾아 정상적인 생활을 하였다.

Shannon의 놀라운 사례는  2000년 5월에 있는 ASCO에서 발표가 되었고, 또  ABC의 Good Morning America에도 출연하여 인터뷰를 하게 되었다.

이 일로 인해 임클론은 기적의 항암제를 가지고 있는 촉망받는 바이오텍으로 주목받게 되고, 미국의 수많은 대장암 환자들이 임클론에 “Compassionate use” (동정사용프로그램) 방식으로 약물을 제공해 달라는 요청을 하게 되면서 “명맥을 유지하던 회사”에서 “슈퍼스타”가 된다.

한편, 이런 분위기로 인해 Top 10의 대부분의 제약회사들이 임클론의 C225 (Erbitux)에 대한 검토 및 실사를 했지만, 아직 임상2상 시험 (9923 trial)도 종료가 되지 않은 상황이었고, ImClone이 요구하는 금액이 너무 커서 어떤 심각한 협상 단계까지 진행되지 않았다. 외부적으로는 Shannon 때문에 엄청나게 홍보가 되었지만, 사실 9923임상의 data는 당시의 빅파마들이 보기에는 좀 아쉬운 부분들이 많아 deal을 하기에는 좀 부족했었던 것이다.

마치 호랑이 등위에 올라타 있는 것처럼…. 대중의 엄청난 열광과 아직 좀 아쉬운 임상 데이타 사이에서 고민하고 있었던 것이 당시 임클론의 사정이었다.

2-2.  BMS의 상황

BMS는 1989년 Bristol-Myers와 Squibb가 합병하면서 BMS가 되고, 당시 Glaxo에 이은 세계2위의 제약회사였다.  특히 항암제 분야에서는 당시 10위권 cytotoxic 중에서 반이 BMS 제품(Platinol, mutamycin, vepesid, blenoxane, cytoxan)이었고, 항암제 분야에서 시장 점유율 40%를 차지하는 독보적인 회사였다. 1989년, 미국 NCI가 30년 넘게  연구개발하고 있던 taxol에 대한 독점실시권 (아쉽게도 물질특허가 없어서 NCI가 보유하고 있던 임상자료에 대한 5년동안의 독점사용권)을 얻었고, 1992년 난소암으로 허가를 받으면서 항암제로서는 최초로 최대매출 10억불을 넘는 첫 blockbuster를 이루게 된다. 또한, 제형 연구를 해서 5년 독점권에 더해서 2001년까지 특허권을 확보할 수 있게 되었다.

하지만 2001년이 다가오고 Taxol의 특허가 만료되었지만, 내부연구를 통해서는 항암제 분야에서 탁솔의 뒤를 이을 유망한 신약을 발굴하지는 못하였다. 이 때 갑자기 대형품목을 도입할 기회가 생겼다.

OSI는 1983년에 설립된 인산화효소( protein kinase)를 연구하는 바이오벤처로서 초기에는 화이자를 비롯한 다양한 회사들과의 연구제휴를 통해 주목받았으나, 제휴의 결실을 거두지 못하고 OSI-774라는 신약후보 하나의 성공에 목을 메고 있던 불쌍한 바이오벤처였다. OSI-774는 EGFR 수용체의 세포내 부분에 해당하는 인산화효소 (EGFR tyrosine kinase)를 저해하는 약물로서 OSI가 발굴한 후에, 화이자 (Pfizer)가 임상2상을 진행하고 있었다.

그런데 Pfizer 가 기대보다 엄청나게 잘 팔리는 Lipitor 때문에 원개발자인 Warner-Lambert를 인수합병하게 된다. 사실 Warner-lambert가 리피토를 개발하다가 Pfizer에게 공동개발 및 마케팅을 제안하게 되어 잘 갔는데…. Warner-Lambert는 엉뚱하게도 Rezulin이라는 PPAR계열 당뇨병치료제를 의욕적으로 출시했는데 다수의 환자들이 간독성으로 죽는 불상사가 터진다…Warner-Lambert의 주식은 급전직하하게 되고, 이 틈에 “로얄티” 주느니  워너램버트를 사는게 싸겠다고 생각한 Pfizer 가 공개매수를 통해 Warner-Lambert를 인수하게 된 것이다.

그런데…Pfizer가 합병을 마무리지는 과정에 보니 Warner-Lambert에 EGFR tyrosine kinase를 표적으로 하는 신약프로그램이 있는 것이다.  그래서 OSI-774를 어쩔 수 없이 (OSI-Pfizer간 계약서에 non-compete clause가 있어서 내부에 경쟁 프로그램이 있을 경우 강제적으로 OSI 제휴과제를 반환하게 되어 있었다) OSI에게 반환하게 된다.  모든 data들과 함께..

갑자기 OSI-774를 돌려받은  OSI는 이를 다시 비싼 가격에 팔려고 하자, 다수의 제약회사들이 이를 가지고 가려고 경쟁을 했다. 이 떄 가장 적극적이었던 회사가 바로 Taxol이후 품목을 애타게 찾던, BMS….

하지만 협상결과는 순조롭지 못해서 2001년 1월 결국 Roche/Genentech이 OSI-774를 가지고 가게 된다. 이 약물이 나중에 blockbuster인 Tarceva (erlotinib)가 된다.

닭 좇던 개.. 지붕 쳐다보는 신세가 된 BMS에게 다시 기회가 온 것이 다름 아닌…Erbitux….

BMS가 다급해질 수 밖에 없는 상황이었다.

 

3.  배고픔의 산물들… 콩깍지의 위력….

ImClone은 임상단계의 유망한 신약후보물질은 있으나 하루 하루 현금이 얼마나 있는지 걱정해야 했던 바이오텍 …BMS는 돈은 있지만, 후속품목 찾기에 혈안이 되어 있던 대형제약회사…결국, 서로 다른 이유로 배고팠던(Hungry) 두 회사간에 불꽃같이 일이 진행되었던 것이다.

특히 BMS의 경우 택솔 후속품목을 찾기 위한 내부적인 노력이 결실을 거두지 못하였고, OSI-774 헌팅에도 Roche에게 물을 먹고,  항암제 시장에서 Roche는  Avastin, Herceptin 그리고 Rituxan으로 겁나게 크고 있는 상황이 되자, 매우 다급하게 되었다. 나중에 알려진 사실이지만,  임클론을 실사(due diligence)했던 다수의 BMS내부자 및 외부 자문들이 9923 임상실험결과에 대해 다양한 의문점들을 확인하고 최고경영진들에게 부정적 의견을 피력했다고 한다. 하지만, 당시 최고 경영자들은 이미 “꽁깍지”에 눈이 멀어 모두 무시하게 된다. [참고: 이 꽁깍지로 인해 2001년말 2002년 초 BMS의 사업개발 담당 인력들은 완전 폭탄을 맞고 완전히 물갈이가 된다. 마침 Glaxo에 합병 (사실상 인수)된 SmithKline Beecham출신들이 놀고 있던지라… 단체로 BMS의 사업개발을 담당하기 위해 들어가게 된다] [9923 임상시험에 대해서는 본 블로그의 Erbitux Series 1. 왜 접수거절(refuse-to-file)통지를 받았나? 편 참고]

이런 상황이었기 때문에 지분투자도 신주발행을 통한 현금의 “회사”유입 방식을 하지 않고, 구주 매매를 통하여 임클론 주주들에게 현금이 돌아가는 “매우 이례적인” 계약이 이루어진 것이다. 그것도 10억불 어치를…..

많은 경우의 deal들이  due process 를 밟아 진행되지만, 가끔 매우 큼직한 deal들은 고위층의 blind love에 의해 진행되는 경우도 있다. 2008년도의 GSK가 Sirtris Pharma를 인수할 때에도 나중에 알려진 바이지만, 내부실무연구진들의 반대와 경고에도 불구하고 GSK의 최고경영진에 의해 7.2억불 (약 8천억원)에 진행되었지만… 인수 후 황당하게도 연구결과는 거의 “꽝”으로 판명난 사례는 가장 외부에 잘 알려진 사례이기도 하다.

ImClone-BMS 계약은 여러가지 측면에서 기록적이었지만, 추후에 밝혀진 바에 의하면 그리 본받을 것이 없는 오사례로 인식되게 된다. 하지만, 사는 자와 파는 자간에 어떤 필요 때문에 제약회사와 바이오텍이 licensing agreement를 체결하는지를 극명하게 보여주는 좋은 사례이다.

어찌보면 바이오텍-제약사간의 licensing 계약은 남녀간의 연애와도 매우 유사하다…. 서로 관심을 가지고, 밀당을 하고… 신경전을 벌이다가… 결혼을 하고.. 잘살거나.. 혹은 이혼을 하거나….

필자가 사업개발 업무를 배울 때 멘토였던 한분은 “연애를 해보지 않고 사업개발을 할 수 없다”고 주장했는데… 그 말이 맞는 듯하다..  이러한 대형 계약 협의 과정에 내재된, human factor, political background 그리고 “배고픔”에 대한 이해를 해야만 좋은 결실을 거둘 수 있다는 측면에서는….. 물론 비즈니스에서 이런 것을 전면에 내세울 수는 없지만, 경험상 확실한 것은 이런 요소들을 잘 파악하고 구사하지 않고서는 좋은 결실로 진행시키는 것이 그리 쉽지 않다는 것이다.

 

P.S. 필자의 페친이신 이현정님(https://www.facebook.com/hyunjung.lee.90226)께서 추천하신 책이 있어 소개합니다. 임클론 및 Erbitux에 대한 단행본으로 매우 재미있습니다. 단, 사건이 터진 후에 탐사를 통해 쓴 책이라,  왠지 retrospective하다는 느낌이 듭니다.

The Cell Game

(http://www.amazon.com/Cell-Game-Alex-Prudhomme-ebook/dp/B000ROKXT2/ref=sr_1_4?ie=UTF8&qid=1399786050&sr=8-4&keywords=cell+game)

킨들버전은 0.99불이니… 더 관심이 있으신 분들에게 강추^^

 

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2 thoughts on “Erbitux Series 2. 대형제약사와 바이오텍 (배고픔들)

  1. Pingback: Erbitux Series 3. 과학과 돈, 그리고 감옥 (진실성 integraty가 왜 중요한가?) | jamesjungkuelee's biotech story

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