Erbitux Series 3. 과학과 돈, 그리고 감옥 (진실성 integrity가 왜 중요한가?)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

 

2005년 가을 한국 사회는 황모씨와 관련되어 줄기세포의 원천특허(?)라는 문제로 한바탕 홍역을 치렸다.  아마 한국 사회가 이런 기초과학적 이슈로 한 과학자를 놓고 그렇게 큰 혼란과 격론을 치뤘던 것은 세종대왕의 장영실 파격발탁 이후 처음이 아닐까 싶다….  필자 눈에 더 큰 특징은 기초과학적 논쟁자본시장과 직접적으로 연결되어 함께 출렁였다는 것이다.

2000년 국내의 IT bubble은 사실 기초과학과 자본시장의 만남이라기 보단 응용기술자본시장의 만남이었고, 약간 앞섰던 미국에서 일어난 인터넷 혁명의 한국판 재현이었고, 증권시장에서의 거품 붕괴도 전세계적 움직임에 직접 연동된 한국적 현상이었기에 국내의 특수성도 크지 않다고 보여진다.

하지만, 이 줄기세포 사건은 한국사회의 특수성을 많이 볼 수 있는 의미심장한 사건이었다.

황모씨의 연구결과가 세계적으로 주목받는다는 점과, 이 분야에서 세계를 주도할 수 있다는 인식은 교수인 그에게 국가요인에 준하는 경호까지 붙이는 웃지못할 상황까지 연출케 했다.  또한, 당시 우리 사회는 기초과학적 발견과 이에 파생되는 지적재산권이 막대한 자본이득의 창출과 직접적이면서도 즉각적으로 연결될 수있음을 뼈저리게 느꼈고, 또한, 이 과정에서 과학자들 – 최첨단에서 일하는 frontier scientist들-의 거짓말 (다른 의견이 있을 수 있으나, 필자는 고의적 거짓말로 판단하고 있다)이 얼마나 입증하기 어렵고, 동시에 사회를 혼란으로 몰고 갈수 있는지도 배우게 되었다.

개인적으로는 바이오벤처 업계에서 20여년간 일하면서, 국내외의 frontier scientist들과 꽤 많은 교류를 하면서, 이러한 상황들을 사실 많이(?) 접하게 된다.  과학자는 data 앞에서 정직하지 않으면, 바로 사기꾼이 된다. 그래서 개인적으로는 창업하신 과학자들에게 본인이 기술적 가치를 사업의 가치로 해석해서 마케팅을 하는 업무인 사업개발은 직접 하지 않을 것을 권하는 편이다. 이유는 “직접 data 를 만드는 분”이 “영업활동”까지 할 경우 본인도 모르게 oversell 을 하거나, data를 잘못 해석하는 유혹을 아주 강하게 느끼기 때문이다. 슬프게도….어느 사이 “사기꾼”이 되어 있는 분들을 여럿 보았기 때문이다.  그런분들은 R&D (Research & Development)를 하는게 아니고 자신도 모르는 사이에 G&D (Gura & Development)를 하신다. 하나같이 G-quotient가 높으시다.

Erbitux를 둘러싸고 미국 사회가 크게 반응한 것에는 여러 요소가 있다. 1)사상 최대 규모의 기술이전 계약 2)기적적으로 살아난 말기암 환자들 3) 엄청난 주가 상승 4)동정적 약물사용 (compassionate drug use) 관련 사회적 /인류적 이슈화 5) RTF (refuse-to-file) 통지 직전 유명인사들 (특히 맨해턴 사교계의 주요인사였던 Ms. Martha Stuart 그리고 파티보이 Dr. Sam Waksal 및 그 친구들)의 내부자 거래 (Insider trading) 등..어찌보면 드라마적 요소들은 다 갖추고 있다.

 

이번 글에서는 첨단과학을 (특히 제품이 눈에 보이지 않고, 그 성능이 지극히 복잡한 실험과정을 거쳐 만들어지고, 그 결과의 해석이 상당히 전문적이고 통계적 지식을 요하는 경우)  기초 자산으로 하여 사업이 이루어지는 바이오텍 분야에서  정직성의 중요성과 이를 담보할 방법 등에 대해 논의해 보고자 한다.

 

1) 사기꾼(?)의 징후

ImClone는 초기에, Erbitux(코드명은 C225)를 두경부암(Head & neck cancer)치료제로 개발하기로 하고, 임상2상을 진행했다. 두경부암은 전세계적으로 연간 50만명 정도의 신규발생환자가 있는 암종으로 사실 단일 암종이라기 보다는 뇌 아래서부터 식도, 기관지까지의 기관들에서 발생하는 암종으로 약 90%정도가 편평상피세포(squamous cell)암이다. 2000년도 당시만 해도 사용가능한 치료제가 백금착화물들 (platinum) 계열의 세포독성항암제(cytotoxic drug) 만있는 미충족 의료수요가 매우 큰 분야이다. 사실 1999년말/2000년초까지만 해도 ImClone은 근근히 살아가는 그렇고 그런 수많은 바이오벤처들 중의 하나였다.  1984년 설립했고, 1987년 IPO하려다가 당시 자본시장 상황이 않좋아 실패… 1991년 IPO했지만 1992년 후반기에는 매일 매일 돈 걱정해야하는 회사… 1992년 C225(Erbitux) 관련 특허권을 발명자Dr. John Mendelsohn의 주선으로 UC San Diego로부터 취득해서….1994년 겨우 IND한 후 1995년 봄 P1 SAD(Single Ascending Dose) 실험 마친 회사….. 임상 1상 마친 후 1998년 Merck KGaA에 유럽판권을 total licensing fee $60m에 넘기면서 다시 숨통 좀 트였던 회사…..

그런데, Shannon Kellum이란 20대후반의 말기 대장암 환자가 irinotecan, Xeloda  등 사용가능한 약물을 다 쓰고도 효과가 없던 절망적 상태에서, 동정적 약물사용 (compassionate (drug) use) 방식으로 Erbitux 치료를 받은 후 완치된 기적과 같은 사건(?)이 발생하면서 (자세한 이야기는 “Erbitux Series 2. 대형제약사와 바이오텍” 참고) ImClone은 하루 아침에 (?) 기적의 항암제를 가진 촉망받는 바이오텍으로 주목을 받게 되었다. 그리고  개발방향을 바꾸어서  Erbitux를 대장암(colorectal cancer) 치료제로 개발하게 된다.

ImClone의 CEO 였던 Sam Waksal는 매우 매력적이고 열정적인 사람으로 알려져 있다.  여기에다 Shannon 는 본인의 놀라운 경험 때문에 ImClone과는 아무 이해관계가 없었지만,  Erbitux를 열정적으로 홍보하고 다녔다.  그리고 수많은 대장암 환자들이 -2000년 5월부터 2001년 초까지 약 10,000명 이상- 자신들도 동정적약물사용에 포함시켜 달라고 아우성이었고,  동정적 약물사용을 기다리다가 일부 환자들이 죽게 되면서 국회의원까지 호소를 하였고 2000년 6월 20일에는  국회에서   “Compassionate Use of Investigational New Drugs: Is the Current Process Effective?”라는 제목으로 청문회까지 열리게 된다.  일부 환자들의 경우 동적적 약물사용에 포함되기 위해서 부시대통령과 딕체니 부통령에게 편지로 호소하기도 한다.  심지어 FDA도 압박을 느끼기는 마찬가지.. 2000년 하반기 9923 시험이 끝나갈 때 원래는  EOP2 (End-of Phase 2) meeting으로 만났는데 9923 시험을 바탕으로 허가를 받을 수 있는지 논의하게 되는 등… 어찌보면 Erbitux 때문에 업계와 관계 당국이 난리가 난 상황이었다.

이런 상황에서도 빼딱이는 있는 법…. ImClone을 그리 탐탁지 않게 여기는  Wall Street  사람들이 있었다 (자료원 1: The Cell Game).  Avalon Research와 같은 헷지펀드 등에서는 아예 매도 추천을 하거나 Short을 쳐서 단기 하락을 통한 수익을 노리기도 한다.

그들이  Sam과 ImClone의 마케팅 메시지에 대해 수긍하지 못한 이유는 대략 이렇다.

    • Sam이 구체적인 Data에 대한 이야기보다는 주식&주가에 대해 더 많이 이야기한다.  샘은 Biotech CEO로서 IR을 하면서 구체적인 Data제시보다는 주가에 더 관심이 많았고 더 많은 이야기를 했다. 2001년 봄 이미 주가가 4-50불했고, 시가총액으로는 21억불이나 갔었다.  그런데 국내의 증권사 심사역들도 차츰 경험을 쌓아가고 있지만 Wall Street는 거품과 침체의 파도를 여러번 겪어본, 박사나 의사 출신 분석가들이 많이 있었고 그들 중에는 회사의 메시지보다는 data를 보고 자신들이 직접 판단할 역량도 있고, 그걸 더 선호하는 사람들이 있었다.  그런 사람들이 data를 요구하면 별로 제시를 하지 않았다고 한다.
    • Wonder drug이라고 매우 확신있게 이야기한다. 2001년 당시 Erbitux는  Shannon Kellum의 경우 등으로 온 국민의 관심이 되어 있어서 허가에 대한 대중적 압박이 컸지만, 확률적으로는 아직 허가를 받을 확률이 높은 시험단계 약물일 뿐이었다. 그런데  Sam은 지나치게 확신있게, 혹은 어떤 경우는 상당히 과시하며 발표했다고 한다. 역시 수많은 약물들이 임상3상에서도 나가 떠어지는 경우를 보아온 분석가들에겐 별로 마음에 들지 않았다고 한다.

2) 지나친 단순화의 위력과 “1oth person”(1)

아니~~~ 회사의 대표이사가 그 제품에 대해 확신을 가지고 또한, 그 결과 확신있게 IR을 하면서 주가에 대해 이야기하는게 뭐가 잘못인가? 오히려 국내에서는 대표이사나 임원이 “현재 임상2상이니까 확률적으로는 50%는 실퍠할 수 있다..”라고 말하면 오히려 투자가들이나 기업분석가들이 싫어하면서 “사장님… 어떻게 그렇게 제품에 대한 확신이 없으세요?”라고 하는 경우들도 있다고 하는데……

제 경험으로도 국내 언론이나 증권가에 종사하시는 일부분들은 “쏴~~~한 느낌 파~~~악 오는 문구”를 무척 좋아하시면서, 신약개발의 내재적 불확실성(혹은 위험, risk)을 싫어하시는 분들이 있는 것 같다… 이런 틈을 이용해서 “확신에 차고, 설득력있는 메시지”로 자본시장을 적극 활용하는 “사업가” (?)들이 종종 있다. 바이오는 “뽀록” 나는데도 길게는 몇년이 걸리니 작업하기 딱 좋은 동네 아닌가??

제가 알고 있는 (대부분 현업에 계신 분들이기에 실명공개가 어려움) 노련한 바이오텍 CEO분들은 1) 상당히 확신할 만한 과학적 근거를 제시하지만 2) 원하는대로 되지 않을 수 있다고 말하신다. 또한, 직원들과도 내부적으로 이런 시나리오를 만드는 것을 많이 보아왔다.

본인 스스로가 정신분열적으로 (확신에 차있지만 동시에 만약에 대비해야하는) 판단하기 어려운 경우는 X-man을 두는 것이 최고다. 좀비영화 World War Z에서 이스라엘이 운여한다는 10th man과 같이 주류와는 다른 의견을 내는 것을 의무로하는 그 누군가…..

3) 자연과학 실험방법론, 인체의 복잡성과 통계적 유의미성

일반적으로 임상2상에서 결과가 좋으면 임상 3상에서 결과가 좋을 가능성이 높다. 그러니까 빅파마들도 임상3상에 몇억불씩을 투자하는거다. 그런데 임상3상에서 실패하는 이유는 무엇일까? 가장 기본적으로는 자연과학실험방법론의 한계(?)이다.  그리고 인체는 상당히 복잡하고, 개체간 차이가 다양한다. 마지막으로는 질환을 보는 우리의 기존 방법이 “질환의 분자적 수준의 원인 혹은 유전자 수준의 원인”에 근거한 분류가 아니고,  질환의 부위 혹은 외적 특징에 근거한 분류이기 때문이다.

1) 동일한 조건에서 반복실험해도 100% 일치하지 않는다. 대학에서 처음 배우는 것이 자연과학실험방법론인데, 모든 실험은 이론적으로는 동일조건이라는 것이 불가능하다. 그래서 조정가능한 변수(variables 혹은 parameters)들에 대해서 동일하게 하지만 그외의 변수들은 어찌할 수 없기 때문에 통계적인 기법을 쓰기도 하고, 그래서 “신뢰구간 95%” 혹은 “신뢰구간 99%” 등의 통계적 용어를 사용해서 실험을 설명한다. 임상시험에서는 p-value라는 것을 사용한다.   보통 p-value가 0.05 이하이면 두 실험군간의 차이가 통계적으로 의미가 있게 차이가 난다는 것이다.

2) 환자들의 상태는 개인마다 다 다르다.  대장암 3기 혹은 4기로 irinotecan 불응성 환자라고 하지만 암세포의 상태는 상당히 다를 수 있다. 최근에는 암세포의 염기서열분석이 일상화되어 있어서 확인해 보면, 암세포는 하나 혹은 두개의 유전자에 문제가 있는 것이 아니고 보통 수십~백여종의 유전자에서 돌연변이가 발견된다. 동일 유전자에서도 서로다른 종류의 돌연변이들이 있다.  결국 우리가 쉽게 “대장암 말기”라고 하지만  꽤나 이질적인 환자들의 집합인것이다.  그래서 점점더 맞춤의약 (Personalized medicine)이 중요해지는 것이다. 최근의 유전자 기반 환자 분류 방식으로 하는 임상의 경우도 반응률이 50%를 넘는 경우가 많지는 않다. 결국 환자들의 개체간 차이가 매우 다양하고 크다는 사실을 거듭 명심해야 한다. 불과 10년전에 부분반응률 22.5%로 “기적의 약”이라 칭함을 받았으니 대략 짐작할 수 있을 것이다.

3) Data 의 주관적 해석의 가능성이 늘 있다. Erbitux의 9923시험에서 가장 중요한 측정치(read-out)는 약물투여전과 후의 종양의 크기 변화의 측정이다. 그런데 종양이란 것이 모양이 100% 구형(spherical)도 아니고 아르키메데스처럼 물에 넣어 부피를 정확히 잴수도 없고… 하는 방법이라고는  CT를 찍어서 부피를 계산하는 것이다.  Erbitux 9923실험의 경우 BMS의 실사과정에서 보니 4명 정도가 ImClone 연구자들은 부분관해 Partial Response (50%이상 종양 부피 축소) 로 판정했지만 BMS쪽에서는 아닌 것으로 판정하였다.

4) 정보 공개의 필요성과 중요성

위에서 언급했지만 일부 Wall Street Financier들이 ImClone을 싫어했던 이유는 구체적인 데이타 제시가 별로 없었다는 것이다.  바이오텍의 경우 Data라는 것이 제시하는 방식에 따라 다르게 보이는 경우가 많다.   결국 최대한 많은 데이타를 제시해야만 자본시장에서 판단을 할 수 있다. 물론 이때 FDA의 규정과 약간 긴장이 있기는 하다.  즉  미국 증권시장 당국  SEC (Security and  Exchange Commission)입장에서는 투자가들에게 최대한 많은 정보를 공개할 것을 요구하고, FDA는 “심사에 영향을 미칠 수 있는 자료를 임의로 공개하지 말것’을 요구한다. 여기서 임의라는 것은 적절한 심사를 거치는 논문 “peer-reviewed research article”의 형태가 아닌 다른 방식을 말한다.

그래도 NDA를 제출하기 전에 발표할 수 있는 자료는 최대한 많이 공개하는 것이  아주 중요하다.

특히나… 이렇게 눈에 보이지 않는 자료로 주가가 움직이는 경우는 더더욱… 특히 이 부분은 국내에서도 동일하게 문제시 될 수 있다.

 

5) 미국 사회의 건강성, 한국 바이오텍/자본시장에게 주는 시사점

Sam Waksal은  나중에 7년 3개월의 징역형과 4백만불이상의 벌금과 세액추징 등 법정 최고형을 받고 복역하게 된다.  죄목은 내부자거래, 금융사기, 공무집행방해, 위증죄 등이었다.   여기서 필자고 보는 중요한 좀은 9923 임상 과정에서의 data의 자의적 해석 등에 대해서는 어느 누구도 유죄를 받지 않았다. 그만큼 과학적 사실에 대해서는 법적인 잣대로 판단을 하는 사법부가 쉽게 개입하여 결정을 내리기가 정말 쉽지 않다.  FDA 처럼… 입증을 위한 이러이러한 실험을 해서 제출하라고 권고할 수 있는 것도 아니니…..

하지만 위의 다른 죄목으로 Sam Waksal은 범죄자로 인식되어 형벌을 받았다. 또한 Sam Waksal의 친구이자 당시 “살림의 여왕”으로 그리고 다양한 “유한마담(?)들 관련 잡지와 사업”을 운영하는 사업가로, 또한 파티걸로 유명하던 Martha Stuart도 내부자 거래 혐의로 징역을 살았다.

미국은 특히나 white color 범죄에는 법이 엄정하다. 이런 사례들은 다른 경우에도 많이 볼 수있다.  금융관련 범죄의 경우 더 가혹한 편이다.

이에 반해 한국은 아직 white color 범죄에 대해 상당히 관대한  (혹은 허술한) 편이다.  또한 거짓말 (고의적인 오해 유도 포함)에 대해서도 법이 아니더라도 관행적으로 꽤나 너그러운 편이다. “그 동안 국가 경제에 기여한 공로를 참작하여”…. 이 따위 말이 피고측 변호사의 입이 아닌 법관의 입에서 나오는 상황이니…ㅠㅠㅠㅠㅠ

 

앞으로 한국사회에서도….점점 더 많은 “첨단” 과학이 사업화되는 “지식사회”가 되면서 첨단연구를 하는 과학자들이 돈의 유혹과 접할 기회들이 많아진다. 또는 순진한(?) 과학자들을 옆에 끼고 한탕하려는 선수들도 점점더 많아질 것이다.  과연 이런 유혹을 뿌리치려면 어떻게 해야할까? 우선은 사업가에게 “성인군자”가 되길 요구하는 것은 정말 너무나 순진한 것이다.  개인의 차이에도 불구하고 사회가 운영되게 하는 것이 시스템이고 규제(regulation)이다.  이런 제도적 관점에서 몇가지 언급한다면…. 아래와 같다.

1) 사전검열방식의 사전규제를 지양하고, 사후적 징벌적 규제를 강화 [코스닥을 보면 등록시에 정말 까다롭게 심사를 하는데, 여기서 “첨단”이라고 하는 과학적 사실들은 검증할 방법이 그리 많지 않다. 그러니 앞에서 점검하려고 용쓰기 보다는 사후적으로 정보 관련 부정이 드러날 경우 강도 높게 징벌을 하는 사후 규제의 방식으로의 전환이 필요]… 일단 말하는 것은 믿어주되, 거짓말로 판명되면…아주 쫄딱~~ 망하게 하는 방식… 어떻게 보면 honor system이라고 가야한다는 의미…

2) 바이오벤처들 관련 공시의 강화 (특히 임상 등의 사항은 상당한 수준의 정보를 투자가들에게 의무적으로 제공하도록 하는 규제가 필요)… 현재 기술성평가 상장기업의 경우 좀 특별한 의무공시사항들이 있는데… 좀 개념없는(?) 것들도 있고, 아직 부족한 것도 있다. 이 부분을 사업체 전문가들, 그리고 증권사 기업분석가들의 의견을 반영해서 좀더 현실적이고 촘촘하게 만들 필요가 있다.

3) 좀더 전문성을 갖춘 증권사의 기업분석가들의 적극적 활동.. 기업분석가와는 다른 부류의 전문가들은 업계에 일하는 분들과 학교의 교수들이다. 많은 경우 어떤 특정회사에 대해 부정적 의견을 표출하는 것을 어려워 한다. 이를 해결하기 위해서 사회적으로 이슈가 되는 사안에 대해 “찬-반 토론”이 될 수 있도록 좀더 많은 공개토론회나 포럼들이 개최되면 한다. 한국에서 Sell 추천하기 어렵기에…. 증권사에서 특정 주제 관련 다양한 의견이 나오고 토론이 되도록 forum을 주최하면 좋을 듯….. 보통 forum들이 회사들의 IR발표만 하고 끝나기에 one-way communication…

좀 두서 없게 쓴 듯하다.  하고싶은 말은 많은데 (특히 국내 관련) 공개하기 어려우니… 이야기가 끊기는 느낌…..

사실과 의견이 좀 섞였는데…. 걸러서 보시길….

 

** 많은 부분을 The Cell Game이란 책을 참고하였음.  국내 상황들은 별도로 자료화된 것들이 없어서 별도의 자료원을 밝히지 않음.

P.S. 참고로 Sam Waksal은 2009년 출소해서 “두부” 한 입 베어 먹고는 (?) 다시 바이오벤처를 시작했다. 2010년 설립한 회사는 Kadmon Corporation LLC 로 뉴욕 맨해튼 29번가 동쪽 끝에 위치해 있다.  Sam은 감옥에는 갔지만, 나중에 ImClone이 Eli Lilly에 40억불에 인수합병되면서 감옥에서도….돈은 조용히 벌었으니… 최근에 우연히 어느 모임에서 항체한다길래 서로 명함나누며 이야기하다 보니  Kadmon 이었다….. 대충 이야기만하고… 조용히 헤어졌다…ㅎㅎㅎ

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