RNA ? 내가 정말 모르고 살았구나.. Unexplored drug intervention targets

최근 어느 회사를 자문해 주면서 RNA 관련하여 현재 업계 전체적으로 연구하는 방향들을 overview하면서 몇가지 공부를 하고 있다.

신약 연구 쪽에 오래 있으면서 최소한 평균적인 지식은 갖추고 있다고 생각했는데… 이렇게 보니 RNA에 대한 지식은 참 부족하네요.

Slide1

사람의 전장유전체는 약 30억개의 뉴클레오타이드로 되어 있고, 그 안엔느 대략 25,000여개의 유전자가 있을 것으로 추정하고 있습니다.  그리고 그 유전자에는 약 184000개의 인트론이 포함되어 있다. 다른 말로 하면 25000여개의 유전자는 184000여개의 엑손으로 나뉘어져 있다는 뜻이다.

그런데 인간보다 훨씬 단순할 것으로 생각하는 애기장대 (식물)도 유전자 수는 인간과 비슷한 26,000개이다.

그럼 이런 복잡성들은 어떻게 나타나는 것일까?

이에 대한 설명은 이 엑손-인트론이 펼치는 Alternative Splicing이라는 것에 있다. 심한경우는 하나의 유전자에서 alternative splicing을 통해서 약 3만여개의 다른 단백질들이 만들어 질 수 있다고 한다.

 

Slide2

평균적인 인간 유전자는 유전자의 길이가 23,000bp 이고 평균적으로 7.4개의 인트론을 가지고 있다. 그런데 intron이 보통 exon보다 길이가 10~15개 길다. 결국 유전자를 구성하는 뉴클로오타이드 중에서 5~10%만 아미노산을 코딩하는 기능을 하는 것이다.

보통 엑손은 25~300여개의 뉴클레오타이드를 가지고 있다고 한다.

Slide3

 

그런데 항상, 평균과는 동떨어진 녀석들이 있으니, 그 중 대표적인 것이 디스트로핀(dystrophin)이라는 근육 세포 내의 세포내 골격유지에 매우 중요한 역할을 하는 막대형 단백질로…이 단백질에 해당하는 유전자는 DMD라고 불린다.

 

이 유전자는 전체 길이가 2백5십만 뉴클레오타이드로 전체 인간 유전체의 1%를 차지한다.  여기서 만들어지는 primary transcript의 길이가 2백4십만 뉴클레오타이드…

에손 79개, 인트론 78개.. 그 인트론 중 가장 긴 인트론의 길이는 4십만….

스플라이싱(splicing)이 킅나고 정작 만들어지는 mRNA의 길이는 14,000 뉴클로에타이드… 여기서 만들어지는 단백질의 길이는 3,685개….

보통 RNA polymerase가 DNA로부터 읽어내려가는 속도가 초당 40nt 정도이니…. DND유전자에서 primary transcript를 만들어 내는데 걸리는 시간은 자그마치 16시간……

새벽에 일어난 RNA pol II가 저녁시간이 되어야 겨우 primary transcript를 만드는 것이다.

 

최근 DMD(Duchenne  Mascular Dystrophy (두센형 근육이영양증)의 원인이 바로 이 DMD유전자의 점돌연변이 때문이라는 것이 알려졌고, 이에 대한 문제가 되는 점 돌연변이가 있는 exon을 antisense를 이용해서 뛰어넘게 (skipping)하게 하는 약물이 개발 중이다.

RNA에 대한 새로운 기능들 -microRNA 뿐 아니고 splicing 관련 각종 기능들 -에 대한 연구를 통해, 그리고 이러한 기능을 조절하는 약물 (small molecule 혹은 nucleic acid based therapy)를 통하여 그 동안 어려웠던 질환에 대한 새로운 치료의 길이 열릴 것 같다.

 

본 글은 계속 update를 해야 할 듯하다.

 

 


source:

1. wikipedia (alternative splicing)

2. Youtube (Melissa Moor (U. Mass/HHMI) Part 1 and Part2)

 

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s