RNA ? 내가 정말 모르고 살았구나.. Alternative splicing

약 25000여개의 인간 유전자 중에서 95% 정도에서 alternative splicing 이 일어난다고 한다.

Splicing이란 크로모좀에서 특정 유전자를 있는 그대로 읽어 낸 것을 primary transcript 혹은 precursor mRNA라고 하는데 여기에는 단백질 정보를 가지고 있는 영역(exon)들 뿐 아니라 단백질 정보를 가지고 않은 구간들(intron)이 있어서 이 intron들을 끊어내는 것을 splicing이라고 한다.

RNA Pol II가 크로모좀 상에서 stop codon이 있는데 까지 다 읽으면  첫부분과 끝부분에 capping 및 poly (A) tail 이 만들어진다…. 이게 바로 primary transcript이다.

 

재미있는 동영상이 있으니 참고..

 

약간 다른 버전도 있다.

http://www.dnalc.org/resources/3d/rna-splicing.html

그런데 이건 splicing의 아주 단편적인 모습…

아까 말했듯이 95%의 유전자는 이 스플라이싱을 하면서 마술을 부린다. 바로 alternative splicing (그냥 순서대로 범생이처럼 스플라이싱하는 것이 아니고 뭔가의 지시를 받아 약간씩 다르게 exon들을 연결하는 것이다.)

여러가지가 있다.

Alt_splicing_bestiary2

Exon skipping: 특정 엑손을 건너뛰는게 가장 간단한 exon skipping (혹은 cassette exon)이다.  이런 현상은 여러가지 위에서 나열한 AS 중 가장 흔한 것으로 사람들에서 알려진 AS 중 약 50% 정도를 차지한다. 이런 현상을 antisense를 이용해서 인위적으로 만들어내면 문제가되는 엑손을 건너뛰면서 치료효과를 낼 수 있다. 요즘 뒈센근육이영양증(DMD, Duchenne Mascular Dystrophy)로 유명해진 질환을 치료하는 Sarepta나 Prosensa라는 회사가 이용하는 것이 이런 exon skipping이다. 위의 그림에서는 하나의 exon이 건너뛰기 하는 것이지만, 보통 2-3개의 엑손 건너뛰기가 더 흔하다.

프로센사(Prosensa)라는 바이오벤처에서 준비한 Youtube영상을 한번 보자

 

Alternative 5′ donor site: 위의 그림처럼 먼저 있는 exon(upstream exon)의 중간과 다음 엑손(downstream exon)이 연결되는 것이다.

Alternative 3′ acceptor site:  upstream exon이 downstream exon의 중간에 연결되는 것이다.

Intron retention: 중간에 낀 intron이 끊어지지 않고 그냥 남아 있다.

Mutually Exclusive exon: 특정 순서의 엑손에 여러가지 변형이 있어서 매우 많은 변이를 만든다. 아래에서  Dscam이라는 초파리 유전자로 좀 더 길게 설명하겠다.

 

이런 AS(Alternative splicing)은 특정한 조직에서 일관되게 나타나기도 하고,  세포가 특정한 상황이 되면 AS를 하기도 한다. 다시 말하지만 인간 유전자의 95%는 AS를 한다는 것이다.

 

그럼 AS의 이런 유형들 중에 어떤 것들이 많이 나타날까?

아래 그림에서 보면 알수 있듯이 척추동물에서는  Exon skipping(파란색)이 가장 많다. 그 다음이 alternative 5′ site(녹색) 과 alternative 3′ site(빨강색)이다. 가장 작은 부분을 차지하는 것이 intron 그냥 남아있는 intron retention(노랑색)이다.  회색은 다른 방식들이다.

무척추동물에는 또 약간 달라진다.

Screenshot 2014-08-12 at 07.00.30 오후

 

위에서 설명한 Mutually Exclusive Exon에는 정말 입이 쩍 벌어지는 diversity를 만드는 유전자가 있다.

한 유전자가 38,016가지의 다른 (물론 약간씩 다른) 단백질을 만들어 내는데 기본적으로 기능은 유사한 단백질들이다.

Drosophila 유전자 중에 Dscam이라는 유전자인데,  가공이 끝난  mRNA는 총 24개의 엑손으로 되어 있는데, 여기서 4번 엑손은  primary transcript 상에서 총 12가지 종류가, 6번 엑손은 48가지 종류가, 9번 엑손은 33가지 종류가, 그리고 17번 엑손에는 2가지 종류가 있어서 “입맛따라” 골라 쓰게 되어 있다.

결국 12* 48 * 33 * 2 = 31,016가지 종류의 Dscam이란 이름의 단백질들이 나오는 것이다.

Dscam RNA_Alternative_Splicing

 

nrn2256-f1

 

이런 복잡한 것들이 분명 특정 기능을 수행하기 위해서 나오는 것이니….

요즘 alternative splicing을 보면서 가끔은 이게 과연 natural selection에 의한 evolution으로 가능한 것인지…. 생각이 든다.

이런 복잡성에다가 다 만들어진 mRNA 가 세포질로 나가서 또 지 마음대로 mRNA를 편집해 버리는 mRNA editing까지 있으니… (물론 흔하지는 않다)

정말 왓슨 & 크릭의 central dogma (유전자 –> RNA –> Protein, 한유전자에 한단백질)은 이제 그런 이야기가 있었지>>> 하고 넘어가야 할 듯도 하다.

 

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s