약사님….. 이 알약에 약분자가 몇개 들어 있나요?

화학을 전공한 배경이 있는지라…. 또 공부할 때는 양자역학을 포함한 물리화학을 더 재미있어 했던지라.. 계산해 보는 것을 좋아한다.

 

보통 약물의 용량을 말할 때 mg/kg – 체중 kg당 몇 mg-으로 표시한다.

대부분의 약물들의 용량이 수백 microg/kg~수십 mg/kg 이다. 물론 호르몬이나 보톨리넘톡신과 같은 일부의약품은 이보다 훨씬 작은 용량으로 사용되기도 하지만 아주 예외적인 경우이다.

 

아래와 같은 몇가지를 계산하면서 좀 재미있는 이야기를 해보자.

1) 인체의 세포의 수

2) 항체 약물 5mg/kg 용량으로 주사 맞을 경우 약물항체의 분자수

3) 인체 세포당 약물항체의 수

4) 그리고 실제

먼저 결론부터… 아래의 그림으로…

Slide8

 

1. 인체에는 몇개의 세포가 있을까?

인체에 대략 200여가지의 다른 종류의 세포들이 있다고 한다. 굳이 이걸 따지고 싶은 분들은 한번 세어 보시길… ( http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_distinct_cell_types_in_the_adult_human_body) 그리고 그 세포들의 크기도 천차만별이기 때문에 단순계산하기는 쉽지 않다…. 그래서 몇조개부터 100조개 등 매우 추정치간 차이가 크다.

 별 시덥잖은 질문을 한다고 할지 모르지만.. 그리 쉬운일이 아니다.  최근에 이걸 연구해서 peer-reviewed scientific journal에 낸 결과가 있다.

http://www.smithsonianmag.com/smart-news/there-are-372-trillion-cells-in-your-body-4941473/?no-ist

이태리 볼로냐(Bologna) 대학가 주도한 연구그룹에서 2013년 11/12월 호 Annals of Human Biology (IF=1.148) 에 당당히 논문을 냈다. 일단 가장 최근의 과학적인 결과에 의하면 37,2 trillion개 (37.2 * 10^12 = 약 37.2조)의 세포들이 있다고 한다. 물론 평균적인 어른 기준이다.   방법은 각 장기들을 다 계산…해서 합했다고 한다. 예를 들면 지방세포는 500억개, 심근세포는 20억개 등등… (물론 몸안에 우리와 함께 사는 미생물총 flora는 계산하지 않았으니… 이것들이 보통 인간세포수보다 많다고 하니… 일단 제외)

논문을 읽어보고 싶은 분들은 … http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/03014460.2013.807878

기억해두자 37.2조개

 

2. 항체 약물 5 mg/kg은 항체약물 분자 몇개가 있을까?

여기서는 좀 기초화학 개념이 필요한데… 일단 간단하게…

1) 아보가드로 상수 (Avogadro constant) : 보통 분자들의 양의 단위를 mole이라는 것을 쓰는데 1 단위 mole (“몰”이라고 발음) 당 분자수가 6.02 * 10^23개가 있다. 왜 이렇게 이상한 숫자가 나왔는지는 화학선생님들에게 별도로 물어보시길…

2) 분자량(molecular weight): 분자 하나의 질량을 말할 때 dalton이라고 하는 단위를 쓰는데 이는 수소분자 하나의 질량의 값이라고 보면 가장 단수

3) 그럼 분자량 1 dalton이 1 몰 (6.02*10^23개)가 있으면 얼마의 무게일까? 간단하게 1 gram이다. 이렇게 쉽게 만들게 하기 위해서 앞으 아보가드로 상수, 분자량 단위가 이상한 것….

4) 그럼, 항체는 분자량이 보통 150,000 달톤이니까, 1몰은 150,000 그람.. 즉 150 kg이 된다.

[항체 약물을 고른 이유는… 다른 약물들은 반감기가 매우 짧고, 저분자 같은 경우 간에서 대사도 많이 되므로 매우 복잡한데, 항첸는 반감기가 수주(weeks)에서 수개월이므로 계산이 간단하다]

5) 보통의 어른이 70kg이라고 하고 항체치료제 5 mg/kg 기준으로 주사를 맞으면 350 mg의 항체를 몸안으로 넣게 된다.

 350 mg을 150,000그람으로 나누면 2.03 * 10^-6 몰 즉 0.0000023 몰이 된다.

6) 2.03*10^-6몰에는 분자가 몇개일까?

2.03*10^-6 에다가 6.02*10^23을 곱하면 된다. 계산해보면 1.4*10^18개…

자 기억하자… 1.4* 10^18개  (140경개의 분자…)    [일억..십억..백억…천억…일조..십조..백조..천조..일경..십경..백경…천경…ㅠㅠ]

3. 그럼 인체세포 하나당  항체 약물이 몇개가 되는건가?

총 140경을 37.2조로 나누면…. 37.634개..

즉 약물분자가 모든 세포에 아주 자유롭게 접근이 가능하다는 가정을 하면 인체내의 세포 하나 당 약 3만8천개의 항체약물분자가 있는 셈이다.

분자량이 큰 약물인 항체가 이정도면 분자량이 500정도인 약물을 5mg/kg을 주사 혹은 먹었다면 이 약물의 경우 세포당 약 천만개의 분자들이 되는 셈이다.

4. 인체는 훨씬 복잡하다.

그런데 인체는 훨씬 복잡하다. 위에서 가정 [약물분자가 모든 세포에 아주 자유롭게 접근이 가능하다]은 전혀 현실과는 다르다.  즉 이 가정은 흔히들 자연과학자들이 말하는 가장 단순한 system이다. 여기서부터 조금씩 변형을 해가면서 실제 사용가능한 model이라는 것을 만들게 되는데….

그런데.. 인체는 너무나 복잡해서 이런 방식의 modeling을 거부한다.

1) 인체는 장기들이 서로서로 구간(compartmentalization)되어 있다.

우리가 아는 장기들은 일단 구간지워져서 형체를 가지고 있는 것들이다.  심장, 허파, 비장, 간, 콩팥, 췌장, 척추 등등…

물론 이렇게 명확하게 구간지워지지 않은 중요한 장기들도 있다.

2)장기들을 구간지우는 막들의 투과도도 천차만별이다.

흔히 말하는 BBB(뇌혈관장벽)같은 경우는 정말 난공불락이지만 폐와 같은 구조물은 장기 안에 수많은 공간들이 있어 쉽게 접근이 가능하다)

2) 각 세포의 크기는 매우 다양하다.

혈관에 많은 적혈구는 약 8 micro미터로 매우 작은 편이고, 피부의 세포들은 30micro미터로 매우 큰 편이다.  반지름이 4배 차이이니, 표면적은 16배, 그리고 부피는 64배 차이가 난다.

[참고로 인체의 분자들과 세포들의 크기와 관련하여서는  http://learn.genetics.utah.edu/content/cells/scale/ 를 참고하시길… 매우 재미있게 표시되어 있음]

3) 혈관에 접근하는 정도가 다르다.

모든 조직과 세포들은 혈관으로부터 산소와 영양분을 공급받고, 호흡을 통해 만들어진 각종 페기물들을 배출하지 않으면 살수 없다. 또한 각종 신호전달하는 분자들도 혈관을 통해 다니면서 일한다. 이런 혈관에 대한 접근도는 장기들마다 천차만별이다.

뼈와같은 곳은 혈류가 거의 없지만, 심장, 간, 비장 같은 장기들은 혈류가 엄청나다.

4) 특정항체와 결합하는 항원(antigen)의 숫자도 세포들마다 천차만별이다.

우리가 흔히 잘 아는 표적항체치료제인 Herceptin이 세포벽에서 결합하는  her2/neu의 경우 세포당 발현 정도가 수백에서 수백만까지 세포의 종류 및 질환정도에 따라 다양하다.  수용체가 한 세포에 수백만개??? 놀라겠지만, 암세포들은 폭주기관차 같아서 암세포의 크기는 보통 세포들보다 훨씬 크다.

[구의 겉넓이가 S=4πr² 인점을 생각하면 반지름이 두배 늘어나면 표면적은 4배,  반지름이 4배 늘어나면 16배임을 명심]

이렇듯 변수들이 많으니 세포 하나당 3.7만개^라고 말할 수는 없지만, 항체와 같이 인체내에서 안정된 상태로 오래 머무는 분자들 같은 경우 혈류가 많이 흐르는 종양에는 꽤나 많은 숫자가 접근가능하다고 봐야 할 것 같다.

가끔 규제개혁이라는 이름으로 신약의 허가와 관련된 규제를 철폐한다는 사람들은 조금이나마 인체의 복잡함과 개체간의 차이점에 대한 기본적인 이해가 없는 사람들로밖에 보이지 않는다.  본인의 무지함을  보도자료로 뿌리는 사람들^^

4. 그럼… 어떻게 약물분자가 원하는 세포에 얼마나 가는지를 측정하나?

이렇게 인체가 복잡하니, 특정 약물이 어느 장기로 얼마나 잘 분포하는지를 알수 있는 방법이 없단 말인가?

1) 분포부피(volume of distribution) 계산

2) 방사성동위원소 표지(isotope labeling 실험)

 ㅎㅎㅎㅎ. 이런 수치들을 위해 어떻게 실험하고 어떤 계산을 하는지는 다음에 한번.. 궁금하시면 위키아저씨에게 물어보시면된다.

결론부터 말하면, 우리는 약물작용을 기대하고 엄청난 양의 약물분자를 몸에 넣는다. 그리고 그 중 매우 일부만이 표적으로 하는 세포로 가서, 실제 표적분자와 접전(engage)를 하게 된다.  그리고 어떤 경우는 원치 않는 곳에도 분포되면서 원치 않는 작용을 하게 된다.

정말 약을 하나 개발한다는 것은 할 일들이, 생각해야 할 사항들이 너무 많다…. 그래서 결론은 잘^^(많이 알고 & 많은 전문가들과 협력해서) 그리고 열심히 해야 한다. 특히 명심해야 할 것은 생물학 지식은 아직도 아주 빠른 속도로 늘어나기 때문에 공부하는 것을 게을리하면 안된다는 사실…..

Advertisements

2 thoughts on “약사님….. 이 알약에 약분자가 몇개 들어 있나요?

  1. Pingback: RNA ? 내가 정말 모르고 살았구나.. Antisense.. 뿌린놈..키운놈.. 먹는놈(2) | jamesjungkuelee's biotech story

  2. Pingback: RNA ? 내가 정말 모르고 살았구나.. NaT.. 뿌린놈..키운놈.. 먹는놈(2) | jamesjungkuelee's biotech story

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s