자살폭탄 장착 카트(CAR-T)

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살아가면서 듣는 순간 “머리를 맑게 하며 감동을 주는” 아이디어를 만나기란 그리 쉽지 않다. 그리고 그런 사람이나 혹은 아이디어를 만나면 정말 즐겁고 유쾌하다.

[단, 그런 아이디어가 다른사람에게 발표될 정도의 data가 되기까지는 난관돌파의 많은 수고가 있어야 하니.. 더 경의를 표하게 된다.]

오늘 FierceBiotech에 아래와 같은 기사가 나왔다.

Grabbing a quick $55M venture round, Bellicum Pharma ponders an IPO

 

Bellicum Pharma 는 텍사스 휴스톤에 있는 회사로 국내에는 잘 알려진 회사는 아니지만 꽤 재미있는 아이디어를 오랬동안 연구해온 회사이고 Balyor 의과대학 (Balyor College of Medicine)교수인 Dr. Kevin Slawin과 David Spence 두 사람이 과학적 창업자들로 2004년 설립되었는데….

약간 딴 일을 하다가 2010년 전후부터는 현재의 Pipeline에 집중했는데, 파이프라인을 보면 아래와 같다.

 

Screenshot 2014-08-28 at 08.49.42 오후

기술은 크게 CaspaCIDe 라는 기반기술과 DeCIDe라는 기반기술이 있는데….오늘은 요즘 주목을 받고 있고 가장 앞선 과제(BPX-501, 임상1/2상)에 해당되는 CaspaCIDe에 주목하고자 한다.

 

기술은 기본적으로 세포치료제이고, 특징이라면 투여 후 부작용이 우려되면 화학약물을 먹여서 세포치료제들 내에 미리 설치해둔 자폭 메카니즘을 활성화시켜서 투여한 세포치료제들을 다 죽여버릴 수 있다는 것이다.

작동원리는 아래 그림과 같다.

Slide5

(1) Donor 세포 내에 자폭 프로그램 이식…

우선 세포내에 retrovirial vector를 이용해서 AP1901이라는 화학물질이 있을 경우에만 이중체화(dimerization)되어서 활성을 띄도록 하는 변형이 된 capase 9 (iCas9)가 donor 세포에만 발현되도록 한다.  bomb-trigger인  AP1901이 결합하는 부위는 FKBP12의 자연형에서 36번위치의 Phenylalanine을 Valine으로 바꾼 FKBP12Fv로 넣는다.. AP1901이 자연형 FKBP12보다 FKBP12 F36V에 1000배 이상 강하게 결합하기 때문이다.   iCas9의 자세한 구조를 알고 싶으면 아래 그림을 참고…

Screenshot 2014-08-28 at 10.10.15 오전

(2) 문제 발생시 bomb-trigger 작동시키는 신호 물질 투입

혹시라도 투입한 세포치료제가 문제를 발생시키면  AP1901을 투입한다. 그러면 iCas9이 이중체화되면서 caspase 9 활성이 생겨서 이후의 일련의 연쇄반응을 통하여 Programmed cell death (apoptosis)를 일으켜서 세포를 자폭하게 한다. AP1901은 FKBP12에 결합하는 tacrolimus (면역억제제)의 유도체로 구조는 아래와 같다. 사실 자연상태의 FKBP12에 결합력이 약해서 절대로 약이 될 수 없는 “떨거지” 화합물이 뜻밖에도 매우 유용하게 사용된 것이다.  참고로 AP1901은  Ariad Pharmaceutical이 만든 화합물들 중 하나로 Bellicum도 FKBP12F36V와 A1901을 모두 Ariad Pharmaceutical로부터 실시권을 받았다.

Slide3

파이프라인에서 보았듯이 현재 가장 앞선  BPX-501은  조혈모세포 이식할 때 donor cell에 iCas9을 넣어서 문제 발생시에 신속하게 투입한 세포를 죽일수 있도록 한 것이다.

이러한 원리는 CAR-T에도 사용할 수 있다. 즉 CAR-T 세포에 iCas9을 발현하는 retroviral vector만 넣어주면된다. 이 경우 혹시 있을지 모르는 Cytokine storm 과 같은 부작용에 대비할 수 있는 anecdote 내장형 세포치료제가 된 것이다.

[실제 Round A-B에서 1년 사이에  3억불 이상을 모았던  Juno Therapeutics의 경우 올해 4월에 CAR-T 투여받은 환자 두명이 죽으면서 FDA에서  clinical hold를 내리기도 했다.  결국 15일만에 clinical hold가 풀려 다시 임상을 재개하기는 했지만….]

iCas9 에 관심이 더 많으면 아래의 논문을 한번 보길 바란다.

제목: Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell therapy.

논문을 다운받아 읽고 싶으면 아래로….

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1106152

단순한 화합물을 약으로 쓰는 게 아니고 살아 움직이는 세포를 치료제로 개발하면서 정말 10년전만해도 상상할 수 없었던 일들이 바이오텍 업계에서 일어나고 있다… 재미있다.

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