특급 명령: 그림의 떡 먹기… Code name: Holding out for pie in the sky

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우리 속담에 그림의 떡에 해당하는 영어는 Pie in the sky 이다.

이 두 표현 중 어느게 더 가능성이 높을까?

1) 일단 “먹는다”는 행위를 놓고 보면 “그림의 떡”이 더 쉽다. 그림에서 오려서 일단 먹어버리면 되니까….

2) “맛있는 음식”이라는 측면에서는 “pie in the sky”가 더 가능성이 있다… 잘 뛰어가 자리 잡으면 진짜 “먹을 거리”를 잡을 가능성은 있으니까….

하지만, 두 표현 모두 보는 이에게는 “절박한 안타까움”이 서려 있다. 특히 배고플 즈음이면…. ㅠㅠㅠ

 

이런 처지에 있는 상황이 있다. 바로 GPCR(G-protein coupled receptor)이다. 최근 FierceBiotech의 기사를 보면…

Amgen, Sanofi and Ono band together for open-source R&D  암젠, 사노피 그리고 오노, 개방형 연구개발 위해 함께 하다   [기사 원문은 아래…]

Biopharma giants Amgen ($AMGN), Sanofi ($SNY) and Ono have joined a group of international academics to flesh out a promising but underexplored field of drug development, planning to share their discoveries with the public in hopes of galvanizing global R&D.

Joining universities in China and the U.S., the three companies have launched an initiative focused on proteins called G-protein coupled receptors (GPCRs), which play a role in wide variety of processes in the body. The resulting nonprofit, dubbed the GPCR Consortium, plans to mount a precompetitive research collaboration in hopes of shining a light on the 826 known GPCRs, which are poorly understood at present but could be valuable drug targets. The idea is to map out the structures of each protein using cutting-edge imaging technology, and the group intends to publish all of its findings in the public domain.

Working alongside the three drugmakers are the iHuman Institute at ShanghaiTech University, the Shanghai Institute of Materia Medica and the University of Southern California. The GPCR Consortium may recruit additional institutions to join the effort, and the group hopes to pull in as many as 5 more drug developers to reach its goal of plotting an initial 200 GPCRs, prioritizing those with applications in diabetes, cancer and mental disorders, among other conditions.

Such cross-cutting research initiatives are becoming more popular among the world’s largest institutions, and the GPCR team is modeling itself on Oxford University‘s Structural Genomics Consortium, which unites GlaxoSmithKline ($GSK), Novartis ($NVS) and 9 other drugmakers with a slew of academic experts. The Broad Institute has played host to similar arrangements, this year recruiting Merck KGaA and Pfizer ($PFE) into a precompetitive research alliance focused on lupus, while Roche ($RHHBY) and AstraZeneca ($AZN) have forged a wide-ranging pact to share discovery-stage data in the spirit of open science.

As for the GPCR Consortium, the academic founders are responsible for the majority of published data on the proteins’ structures, the group said, and matching their expertise with the drug discovery know-how at Amgen, Sanofi and Ono will provide the fastest path to therapeutic development in the nascent field, consortium President Michael Hanson said.

“By working together, we can maximize the impact of our research on human health and disease while providing a means to support early-stage basic research and bring together academic and industry scientists in a productive working relationship,” Hanson said in a statement.

The effort has particular resonance for Sanofi, which just opened a sizable R&D center in Shanghai that will employ 1,400 people, concurrently signing a deal with China’s GPCR Institute. Like each partner in the group, Sanofi touts the broad potential of GPCR research, but the company has zeroed in on the potential diabetes applications, looking to bolster a portfolio that includes the world’s top-selling insulin and a pipeline of promising treatments.

“With global diabetes sufferers expected to increase to 592 million before 2035, and the rates in Asia Pacific region set to soar, I am confident that our partnership with the GPCR Consortium will combine our strengths and insights and bring us one step closer to a breakthrough in treatment benefiting the regional and global diabetes patients,” Frank Jiang, the company’s head of Asia Pacific R&D, said in a statement.

내용을 알아 보면 이렇다.

1. Amgen,  Sanofi 그리고 Ono, 삼개 제약사는 중국의 iHuman Institute (ShanghaiTech University 소속) 과 the Shanghai Institute of Material Medica, 그리고 미국의 남가주 대학 USC (University of Southern California) 가 진행하는 GPCR 컨소시엄에 참여한다.  GPCR 컨소시엄음 추가로 다른 연구기관들을 참여시킬 수 있고 최대 5개 제약회사들을 추가하려고 한다.

[들리는 소문에 의하면 Scripps의 Richard Lerner가 중국 정부로 부터 상당한 지원을 받고  iHuman Institute에 실험실을 차린다는 말도 있고, Scripps의 다른 PI도 간다는 말도 있다]

2. 초기에 200여개의 GPCR을 선정해서 연구를 하려고 한다. 이 200여개의 GPCR은 당뇨, 암 그리고 정신질환 등에 응용이 가능한 것으로 하려고 한다.

[기사에 의하면 알려진 GPCR 숫자가 826개라고 한다. 필자가 정리한게 겨우 350개 인데…. 쩝]

3. 연구의 범위: 우선 200여개의 GPCR의 구조를 규명하고 공개하여 세계 모든 연구자들이 이용하도록 한다. 사용하는 기술은 이미징 기술이라고 하는데…

[이미징 기술을 이용해서 신약개발에 얼마나 도움이 될지는 필자는 개인적으로 약간 회의적이긴하다. 하지만, 이미징을 이용한 구조 규명을 하면서 단백질의 정제 등 상당히 부수적이고, 기반적인 일들을 할 것이기 때문에 전체적으로는  GPCR 연구에 많이 기여할 것이라 생각한다.

그럼 GPCR이 외 그림의 떡일까?

 

1. 우선 현재까지 판매되고 있는 약물의 40~60%는 GPCR을 표적으로 하는 약물이다.

가장 대표적인 것이 H2 수용체 길항체 (antagonist)  인 잔탁 (Zantac, ranitidine)이다. 이외에도 각종 수용체들, -도파민, 세로토닌, 히스타민 등-에 작용하는 각종 약물들이 결합하는 수용체들이 바로  GPCR들이다.

2. 그럼 이게 왜 그림의 떡인가?

1) 이 수용체들은 특징적으로 세포막을 7번이나 통과하는 구조로 되어 있다. 그래서 기능적으로 온전한 단백질을 순수하게 정제 분리한다는 것이 매우 어렵다.

항원의 정제를 반드시 필요로 하는 현대의 항체치료제 개발 기술로 보면 “좋은 약물 표적이라는 것은 다 아는데….. 정말 그림의 떡”과 같이 그저 보과만 있는 표적들이 되어 버렸다.

2) 유사한 수용체들이 매우 많아, 선택성을 두기가 매우 어렵다. 기존의 약물들도 특히나 중추신경계에 있는 다른 /혹은 유사한 GPCR을 건드리면 다양한 부작용을 유발한다.

3) 그래서 위의 GPCR  컨소시엄에서 200여개의 구조를 밝히려는 것이다. 그런데 단백질의 구조를 보는데 가장 해상도가 높은 것이 X선 결정학인데, 이를 사용하려면 단백질을 순수하게 정제해야 한다. 결국 컨소시엄에서는  X선 결정학은 사용하지 못하니 “잇몸”에 해당하는 “이미징 기술”을 사용하겠다고 하는 것…

3. 항체하는 회사들의 새로운 서부(New Western)이 될까?

기존의 항체 선별/검색(screening)기술로는 항원을 최소한 어느 정도라도 순수하게 정제하지 않고서는 항체 발굴을 하기가 쉽지 않다.   그래서 이 항체검색 기술이 항원을 정제하지 않고 할 수 있는 방법으로 진화된다면 항체 연구하는 회사들에게는 분명 새로운 “놀이터”를 제공해 줄 것이다.

4. 구체적인 힌트는…

기사 말미에 Sanofi가 주 관심이 있는 당뇨에 대해 언급되어 있다. 현재 당뇨병 치료제는 대부분 경구용들이 있고 GLP-1 유사체들이 있다. 그런데 GLP-1이 결합하는 GLP-1 수용체도 GPCR이다. 즉 작용제(agonist)역할을 하는 항체들을 찾을 수 있으면 GLP-1을 오래 작용하게 하기 위해서 다양한 DDS(drug delivery system)을 사용하는 것을 피하면서 단숨에 long-acting GLP-1 agonist의 역할을 할 수 있다.

과연 그림의 떡, 하늘위의 파이를 딸 수 있을까? 두고 볼 일이다.

현재는 어려움이 많은 분야이지만, 궂이 안될 거라고 말하고 싶지는 않다. Why not? 하면서 응원해주고 싶다…

한가지 더… 언급할 것은 세계의 저명한 과학자들이 중국정부 (중앙 혹은 지방정부)의 지원을 받아 자신들이 관심있는 분야를 안정적으로 연구하기 위해 중국으로 옮기고 – 어떤 경우는 겸직 dual position)으로- 있다.

한국 연구자들 및 정책입안자들이 “Flying to Chian” 하는 세계 연구자들을 어떻게 보고 어떻게 활용하거나 대처할지 생각해볼 대목이다.

셀진… 100조대 바이오벤처가 될까? 그리고 다른 질문들…

대학생 시절 유난히도 마음을 많이 나누었던 친구와 얼마전에 점심을 먹었다.

늘 보고 싶은 친구여도, 이젠 서로 바쁘니 날을 잡고 예약을 해야 만날 수 있는 처지이지만 늘 그리운 친구이다.

오늘은 그 친구 이야기가 아니고, 그 친구의 부인 이야기다.

그 친구 부인은 국내 제약회사에서 일을하다 10년 넘게 Pfizer와 AstraZeneca등 외자계 제약회사에서 임상개발을 담당했다. 그리고 몇년전에 이름도 모르는 회사의 국내 법인에 취직했다고 한다.  그 회사 셀진(Celgene)이다. 얼마전에 이야기하며 “셀진”이 엄청 좋은 회사더라 면서 이제 조금 아는 듯한 말을 했다.

업계 선배이시고,  LG에서 함께 일했던 선배께서 초기 셀진이 국내 영업이 없을 때 셀진의 다발성 골수종 (Multiple Myeloma)  치료제인 Thalomid와 Revlimid의 국내허가와 영업을 했던 지라 일찍부터 친숙했던 회사이다.

[Thalomid의 일반명은 thalidomide…그 무시무시한 기형아 유발 물질인데…이게 Celegene 의 drug repositioning에 의해 기적의 항암제가 된 것이다.]

오늘의 주인공은 이 Celgene (http://www.celgene.com)이다.

Celgene logo

몇일 전에 파맵신의 유진산 박사님(https://www.facebook.com/jinsan.yoo?fref=nf)께서 아래의 링크를 페이스북에 공유하셨다.

Will Celgene Become the Next $100 Billion Biotech Stock?

October 23, 2014 2:39 pm EDT

(1) 현재 제약업계 (전통적인 제약회사들)의 시가총액은 아래와 같이 분류될 수 있다.

계속 뜨는 스위스 쌍두마차: Roche (2490억불)과  Novartis (2190억불)

[몇번 언급했지만, 이 둘은 서로 경쟁하면서 동시에 피를 나눈 형제 기업이다. Novartis가 Roche 의 약 30% 지분을 가지고 있기 때문]

힘겨워하며 아둥바둥 하는 제약회사들 : Pfizer, AstraZeneca, Eli Lilly

심기일전 성장을 모색하고 있는 제약회사들: Merck (전통의 챔피언이 도전자 신세가 되었지만), Sanofi, BMS, AbbVie 들

(2) 하지만, 눈을 넓혀 바이오업계를 보면 이야기가 달라진다.

Gilead(1670억불, 약 180조원)는 이미 Merck, Sanofi, AbbVie, BMS, AstraZeneca, Eli Lilly, Abbott보다 시가총액이 높다.  Pfizer(1800억불)보다는 조금 낮지만, 현재의 성장 속도 (그리고 Pfizer의 비실거리는 속도)를 고려하면 내년에는 충분히 역전가능하다.

Amgen(1186억불, 약 130조원)은 더 이상 시가총액 기준 세계 최고의 바이오벤처가 아니다. Gilead에 왕좌를 물려주고 2인자가 되었다.  그리고 1년 사이 그 격차는 더 벌어졌다.

Bingen Idec ( 760억불, 약 80조원)은 3위에서 밀려 4위가 되었다. 바로 무섭게 치고 올라오는 Celgene (825억불, 약 90조원) 때문이다.

우리가 빅파마라고 생각하는 (사실 매출로는 아직도 Major lead급) Eli Lilly, Abbott는 Celgene보다 기업가치가 낮은 회사가 되었다.

IT업계의 변화를 보면서 미국 기업환경의 역동성을 느낄 수 있지만, 제약바이오 쪽에서도 그 역동성은 매우 확연하다.

그럼 국내 기업은 어떨까?

Slide1

아직 바이오벤처에 대한 평가틀 등이 미비해서 각사들의 가치에 대한 왈가왈부는 있을 수 있다. 특히 특정기업의 경우 기업분석가들은 아예 언급하지 안흔 기업도 있지만…

일단 경향은 이렇다.

1) 국내 제약사들은 일부기업을 제외하고 가격매출비율(PSR, Price Sales Ratio) 1을 넘지 않는다. 혹은 아주 하회한다.

2) 바이오벤처들은 가격수익비율(PER, Price Earning Ratio)는 상당히 높다. 혹은 적자상태임에도 가치가 반영된다.

제약회사 입장에서는 “억울하다”, “벤처들의 주가 놀음이다”라고 항변할 수 있으나, 그래도 바꿔 생각해보면 “주가 놀음”에도 쓰일 수 없을 정도의 희망을 줄 수 없는 기업이란느 것을 인정하는 꼴이니 궂이 항변할 필요가 없을 듯하다.

세월은 가고, 세상은 변한다.

미국에서는 가치와 영업성적 모두에서 바이오텍 성장세가 무섭고 이제는 전통 강자를 밀어내는 단계이다.

국내에서는 가치에서 추월했으나, 영업성과로 입증해야 하는 단계이다. 그리 실망할 것이 없는 것이 10년전 미국에서는 실적을 수반하는 바이오벤처는 암젠을 제외하고는 거의 없었다.

10년 후 한국 바이오의 활약을 기대한다. 그리고 국내 제약사들의 대변신을 주문해 본다.

미국 생명과학 업계 VC의 각광받는 모델 EIR

오늘 여러 뉴스들에서 Atlas Venture가 주도되어 $17백만불 시리즈 A를 마친  Quartet Medicine이라는 회사가 주목받고 있다.

회사를 간략히 파악해 보니 이렇다.

  • 회사명: Quartet Medicine (미국 보스톤 소재)
  • 설립: 2013년 말
  • 홈페이지: http://www.quartetmedicine.com (그냥 초기 화면 한페이지 밖에 없다)
  • 질환분야: BH4 (tetrahydrobiopterin, BH4)조절을 통한 만성통증과 염증분야 치료제
  • 개발단계: 전임상 전단계
  • 대표이사: Kevin Pojasek  (아래 참고)
  • 이사회의장 : Bruce Booth

FierceBiotech에서는 Atlas가 투자하는 회사에 Pfizer와 Novartis가 각각의 Corporate VC를 통해 같이 투자한다는데 촛점을 맞춘 제목이다.

Pfizer, Novartis chip in on $17M round for an Atlas upstart focused on pain 화이자, 노바티스.. 아틀라스의 통증분야 전문 신생바이오 벤처의 $17백만불 자금조달에 참여하다.

하지만 회사의 보도자료를 보면 주인공은 Atlas Venture이다.

Quartet Medicine Launches with $17 Million Series A Financing  쿼텟 메디신 $17백만불 시리즈  A 자금과 함께 출발

Company to explore broad applications for modulators of tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis in the treatment of chronic pain and inflammation   회사는 BH4 조절제를 만성통증과 염증분야에 다양하게 응용하고자 한다. 

 

몇가지를 종합해서 보면 이야기는 이렇게 된다.

 

Atlas Venture의EIR (Entrepreneur-in-residence, 거주창업자)로 있던 케빈 포자섹 박사 (Dr. Keven Pojasek)은 2013년 말경에 통증분야의 전문가 2명과 함께 Quartet Medicine이라는 회사를 설립한다.

여기서 EIR (Entrepreneur-in-residence, 거주창업자)는 미국 VC업계에서 꽤나 잘 정착된 제도인데, 주로 과학적 전문성이 있고, 자신의 새로운 벤처를 하려는 사람이 특정 VC와 협력하는 형태이다. 구체적인 예는 필자가 전에 썼던 “80조짜리 바이오벤처가 1인 회사에게 기술이전을?…” 을 한번 참고하면 좋다.

Kevin-Pojasek-Headshot-200x2402Kevin is president, chief operating officer, and co-founder of Quartet Medicine and chief operating officer of Annovation Biopharma. Prior to joining Atlas, Kevin spent ten years in executive leadership and research and development roles in venture-backed startups, most recently serving as vice president of corporate development at Kala Pharmaceuticals.

Kevin 과 함께 회사의 공동설립자로 참여한 사람은 두명으로 아래와 같다.

  • Clifford Woolf, MD, Harvard Medical School and Boston Children’s Hospital
  • Kai John, Ecole Polytechnique, Federale de Lausanne

그래서 회사 홈페이지에는 아래와 같이 소개되어 있다.

Quartet was founded by scientists at Boston Children’s Hospital and École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in Switzerland in conjunction with Atlas Venture.

퀘텟은 보스톤소아병원과 스위스 EPFL 과학작들이 Atlas Venture와 협력해서 설립되었다.

그래서 회사의 이사회 의장 (우리로 하면 보통 회장 Chairperson으로 번역하지만, 어감은 국내와는 좀 다르다)이  Atlas Ventue의 스타 벤처캐피탈리스트인 Bruce Booth가 맡고 있는 것이다.

 

Atlas Venture는 EIR 제도를 통해서 이번 주에만 4개의 회사의 출범 (설립이라는 개념보다는 자금조달을 마무리하고 본격적으로 일하기 시작했다는 의미)시켰다.

우넘 Unum : Antibody-Coupled T cell Receptor (ACTR) 기술을 이용한 세포기반 면역항암 요법.

자세한 내용은 ” 면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(7)” 을 참고. Fierce Biotech의 관련뉴스는 여기

레이즈 Raze : 세포의 동화작용(anabolic pathway)를 조절하여 항암제를 개발하는 회사. 2013년말에 설립됨. 최근 $24백만불을 모으는데, Atlas Venture가 주도하였고,  Novartis, MPM Capital Management, MS Ventures, Partners Innovation Fund, Astellas Venture Management 가 투자에 참여함.  이 회사는  Atlas Venture의 EIR이던 Adam Friedman (이 사람의 경력은 LinkedIn을 참고) 이 창업을 주도. 자세한 내용은 FierceBiotech의 뉴스 (여기)를 참고.

바이씨클(자전거) Bicycle : bicycle peptide drug conjugate (자전거펩타이드 약물 중합체) 기술을 이용하여 항체보다 100배 작은 크기로 항체와 유사한 결합력과 특이성으로 약물을 전달하기 위해 설립된 회사로 scientific founder 가 Sir Greg Winter 그렉 윈터 경으로 Cambridge Antibody Technology (아스트라제네카에 인수), Domantis(GlaxoSmithKline에 인수) 등을 설립한 사람이다.  Atlas가 주도하고 Novartis Ventue Fund, GlaxoSmithKline의 SR One 그리고 일본제약사의 VC인 Astellas Venture Management가 총 $32백만불 자금조달을 했다. 자세한 내용은 FierceBiotech의 뉴스 (여기)를 참고.

이렇듯  Atlas Venture는 회사 내의 정직원에 해당하는 Venture capitalist 들 숫자만큼의 Venture Partners/EIR들이 함께 일하면서 아래와 같은 특징적 투자모델을 주도적으로 진행하고 있다. EIR  들의 경력은 여기를 보면 대략 짐작이 감.

  • 기획 창업 [EIR들과 협력하여 유망 분야를 선도하는 과학자들을 모아 회사를 설립한다.

[우리나라 부동산업계의 “기획부동산”을 생각하면 쉬울 듯… 주제 잡고, 선수들 모으고, 자금 setting하고..]

  • 설립 후 준비 작업을 거쳐서 다른  VC들을 동참시켜서 Series A를 해서 본격적인 회사 연구개발을 한다
  • EIR이 나중에 회사의 대표가 되거나 Atlas의 Venture Partner가 되어 해당 회사로부터 나오는 수익을 공유한다.
  • 대부분의 경우 설립한 회사들은 virtual 혹은 lean organization으로 운영한다.

 

미국 VC들도 2000년초반까지는 창업자들이 회사를 설립한 후 투자를 검토하는 방식이었지만, 이제는 꽤 많은 회사들이 설립시부터 깊이 관여하는 사례들이 늘고 있다. 바로 이런 흐름을 주고 하고 있는 VC가 Atlas이다. 물론 The Third Rock  같은 곳도 비슷하게 주도하고 있다.

이런 모델은 사실 VC들 뿐만 아니라 VC들과 함께 일할 수 있는 과학적으로 깊이가 있으면서 창업, 혹은 바이오텍 운영의 know-how가 있는 기업가 정신 충만한 EIR들 없으면 안된다. EIR들은 대부분 제약/바이오 출신들이다.

국내  VC업계와 제약/바이오 업계가 아직은 경험을 축적해 가는 과정이기에 당당은 어런 모델이 쉽지 않겠지만, 그리 멀지 않은 미래에 이러한 VC-EIR의 협력 모델이 나올 것이라 예측해 본다.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(7)

진짜.. 마지막으로 하려고 했는데…. 오늘 FierceBiotech에서 나온 기사 (CAR-T와 유사한 기술로 미국 주요 VC들과  Sanofi가 새로운 회사에 투자하고 있다. 이름이 Unum) 를 보다가 관련된 아주 좋은 글을 봐서….. 번역하는 것으로 이번 시리즈는 진짜 마무리한다.  이 글을 굳이 번역해서 올리는 이유는 미국의 주도적인 초기투자 전문 VC 중  하나인 Atlas  Venture의 Partner인  Bruce Booth의 관점을 그대로 보여주고 있기 때문이다. 이사람이 Forbes에 쓰는 글을 보고 싶으면 여기로….

 

bruce-boothBruce Booth, Partner, Atlas Venture

 

아래는 필자의 사족을 달 필요가 없다고 생각해서, Bruce의 글을 번역한다.


 

More exciting news has emerged from the immuno-oncology field over the past couple weeks from both Penn/Novartis and NCI/Kite.  The former released new CAR-T data, widely heralded as “unprecedented” in its efficacy: in a trial of relapsed, refractory ALL patients, 90% had complete remissions after their infusions (27/30), and 78% were still alive after treatment, including the first ALL patient treated with the therapy over 2 years ago. Further, three patients used CAR-T as a bridge to curative allogenic stem cell transplant while in remission. Additional news came from the NCI/Kite team, who published a Lancet paper this month on their ALL/NHL Phase 1 trial, which also reported strong response rates on the order of 70%+ (here), intriguingly without the prolonged B-cell aplasia seen with other CD19 CAR-Ts.  These new data highlight the truly transformational potential of cellular immunotherapy.

지난 몇주간 면역항암분야에서 매우 흥미로운 뉴스들이 펜실바니아대학/노바티스 그리고 미 국립암센터/카이트로부터 나왔다.  두 회사들은 새로운 CAR-T 데이타를 공개였고, 대중들은 전례가 없는 대단한 약효라고 환호했다.  재발성/불응성 ALL환자에서 90% 이상이 완전관해를 경험했고 78%는 치료후까지도 계속 완전관해 상태를 유지하고 있다. 특히 첫 환자는 2년 이상 완전관해 상태에서 생존하고 있다. 환자 중 3명은 완전관해 기간 중 골수이식수술을 받아 완치를 시도했다.  NCI/Kite 의 결과는 최근 Lancet에서 공개되었는데, ALL/NHL(Non-Hodgkins Lymphoma)  임상 1상 결과에서 70%정도의 반응률을 보였는데 재미있는 것은 CTL019와는 달리 정상적인 B세포들은 잘 유지되고 있다. 위의 두 실험결과는 세포 면역항암치료의 혁신적인 가능성을 잘 예시하고 있다.

Although the data is new, the field is not – and it’s worth remembering how long breakthroughs take in this business.  The first CAR-T construct was described in a 1989 paper by immunotherapy pioneer Zelig Eshhar in PNAS (here).  Early first-generation constructs (more here), typically featuring a single signaling domain most commonly derived from the CD3z component of the TCR/CD3 complex, were explored with different antigens in different indications, but for most of the next two decades they had very minimal efficacy, and little to no sustained responses. Over that time, more advances were made in terms of signaling complexes and transmembrane chimeras.

사실 이 실험결과들은 아주 새롭지만, 이 분야 자체는 새로운 것이 아니다. 이 분야에서 이런 혁신적인 결과가 나오기까지 얼마나 오래걸렸는지를 한번 생각해볼 가치가 있다. 최초의 CAR-T 컨스트럭트는 1989년 Zelig Eshhar의 PNAS 논문이다.  초기 1세대 컨스트럭트들은 대부분 세포내에 CD3zeta 부분만 가지고 있고, 여러가지 항원들에 대해 테스트해 보았지만, 그 후 20년간 사실 약효는 미미했고, 약물반응은 오래 지속되지 못했다. 이 시간 동안 세포내 신호를 강하게 주기 위해 여러가지 시도가 되었었다.

The first reports of compelling clinical efficacy were in 2010, nearly 21 years after CAR-T constructs were first described, and Penn’s August 2011 NEJM patient report really catalyzed the field (here). Since that time, other labs have shown great data – like MSK and the NCI – and there’s been an explosion of commercialization interest in the field.

처음으로 제대로된 약효를 바인 결관느 2010년, 첫 CAR-T 컨스트럭트가 만들어진지로부터 21년만에 팬실바니아대학교의 결과로 2011년  NEJM에 발표되어 이분야에 활력을 불어넣었다. 그 이후 여러 실험실들-메모리얼슬론케이터링 혹은 NCI(국립암센터)에서 이 분야의 사업화관련 왕성한 활동들이 시작되었다.

What’s unusual and worth noting about the explosion in the CAR-T space is that it wasn’t the traditional venture community that dove in first – unlike a typical new modality such as RNAi or antibodies, where VC-backed companies have often led the charge (like Atlas’ investments early in Alnylam or  Morphosys, respectively). While many VCs had previously dabbled in cellular immunotherapy for years, nothing had worked well so there was little enthusiasm for the space, and little venture funding flowing into it.

 그런데 언급할만한 것은 이 분야에 산업화를 위해 몸은 던진 것은 새로운 분야를 늘 개척했던 전통적인 Venture Capital들이 아니었다는 것이다.  많은 VC들이 이 분야를 보아왔지만, 이 분야에 대해 별로 열광하지 않았다.

But it was Novartis, one of the largest of the pharmas, who boldly moved more quickly and more aggressively into the field than others, jumping into the dual risks of both cell therapy and gene therapy. Mark Fishman and his team at Novartis deserve real credit for opening up the commercial realization of this field. Their significant and landmark deal with the University of Pennsylvania around Carl June’s work (herehere) put the field under the spotlight and established them squarely as the leading large biopharma player in the space. Although it was still a very limited clinical story (e.g., the deal’s press release talks about three patients with responses), this big move into the space triggered a wave of renewed interest in cellular immunotherapy – which has continued to be supported by accumulation of great clinical data.

오히려 이 분야에 대담하면서도 빠르게 뛰어든 것은 가장큰 제약회사 중 하나인 Novartis였다.  노바티스의 Mark Fishman과 그의 팀은 이 분야의 사업적 가치를 새롭게 열어 놓은 것에 대해 인정을 받아야 한다.  팬실바니아 대학과 체결한 중요하고도 기념비적인 협력 계약들 (1, 2)는 이분야로 하여금 집중 조명을 받게 하였고, 노바티스를 이 분야의 주도자로 만들어 놓았다.  당시 임상자료는 매우 제한적이었지만, 노바티스의 이러한 움직임은 세포성 면역항암요법 분야에 대한 지속적 관심과 투자를 유도하기에 충분했다.

Several CD19-directed CAR-T constructs had shown early compelling efficacy by the time Novartis had done their deal with Penn – and these other groups (MSK, NCI, Hutchinson, etc) provided great academic partners for venture groups to pour into the field (e.g., Kite PharmaJuno Therapeutics, etc).

CD19를 표적으로 하는 CAR-T 기술은 지금까지 여러 그룹들 (Novartis/UPenn, MSK, NCI, Hutchinson 그리고 Kite Pharma, Juno Therapeutics)에 의해서 좋은 실험결과들을 보여주고 있다

But it is interesting to me that it required both compelling early clinical data and a Big Pharma jumping into such a “risky” field in a major way before the venture community got conviction. In some ways, the major clinical risk – do these constructs work – was eliminated before the venture and investment communities got fully engaged in this modality. The big risks now lay with late stage clinical studies, speed-to-approval, manufacturing and process optimization, marketing and distribution of a process-as-the-product therapeutic regimen – all of which require big capital infusions to wrestle to the ground, and are typically not the risks that venture capitalists fund to overcome. The big Series A and B financings at Juno, the IPO at Kite, the Celgene deal at bluebird – and many others – are a reflection of this significant capital requirement in the CD19 race today.

그러나 필자(Burce Booth)에게 흥미로은 것은 모험자본가 그룹들이 이 분야에 확신을 가지기 전에 대형제약사들이 먼저 뛰어들었다는 점이다.  다르게 말하면, VC들이 뛰어들기 전에 이미 기술적인 검증이 되었다는 것이다.  이제 산업계에 남은 이 분야의 리스크는 초기 기술관련된 것이 아니고, 후기 임상 관련하여 얼마나 신속하게 허가를 받고, 생산과 공정을 어떻게 관리하며, 마케팅과 치료로서의 제품을 기존 영업관행에 어떻게 연결시킬 것인지하는 위험으로 일반적인 VC들이 익숙하지 않는 분야로 매우 큰 자본을 요구하는 분야들이다.  이런 점은 Juno의 대규모  Series A 자금조달이나  Kite의 대규모 IPO 증자, 그리고 셀진의  bluebird와의 협력 계약 등에 잘 반영되어 있다.

[필자 사족: Juno는 Series A 에서 1.2억불(약 1300억원)을 모음. 이런 규모는 전통적 VC들이 일반적으로 들어오지 않는 규모임]

Atlas was very close to jumping into that race in the months that followed the Penn-Novartis announcement, but we failed to seize the opportunity fast enough for a variety of reasons. However, given the valuations in the field today, I suspect we’ll regret letting that one get away; chalk it up onto our version of the Bessemer “anti-portfolio” – awesome deals that got away.

 사실  Atlas는 Penn-Novartis 뉴스가 나온 후 몇 개월 동안에 이러한 투자에 참여하기 위해 검토를 했지만 몇가지 이유로 머뭇거리면서 참여할 기회가 없었다.  그러나, 최근 이분야 기업들의 기업가치평가를 본다면 투자를 못했던 것에 대해 후회할 것 같다.

About a year ago, sensing the CD19 race wasn’t one where we could compete to win as early stage venture investors, we began to shift our focus to “next generation” approaches in the CAR-T space. These include things like suicide switches to turn them off, alternative solid tumor antigen approaches, and allogenic off-the-shelf concepts. All of those are interesting, but the one area that got us really excited was Dario Campana’s work on a “universal” next generation engineered chimera aimed at augmenting the efficacy of antibody therapeutics (here, covered in SciBX here)– which has formed the basis of a new startup called Unum.

1년 정도 전에 현재 여러회사들이 개발하고 있는 CD19를 인지하는 CAR-T 기술 분야는 우리 ( Atlas Venture)같은 초기단계 투자가들이 뛰어들 분야가 아니라고 생각하고 차세대 기술들로 주의를 돌렸다. 그 중에는 자살스위치 [특정환경에서 넣어준 CAR-T  세포들이 자살하도록 하는 기작], 다른 고형암에 대한 항원에 대한 접근법, 타가방식의 기술 등이었다. 이 모두는 흥미로왔지만, 우리를 정말 흥분시킨 것은 Dario Campana의  기술로 항체치료의 효과들을 증진시킬 수 있는 새로운 chimera 기술로, 이 기술이Unum (우넘) 설립의 기초가 되었다.

[필자 사족:  Dr. Dario Campana는 St. Jude에서 최초로 anti-CD19 scFv CAR-T를 만든 사람이다. 현재 팬실바니아대학과 소송이 걸려있는 St. Jude의 해당 과학자이다.]

[위의 논문 제목은 T Lymphocytes Expressing a CD16 Signaling Receptor Exert Antibody-Dependent Cancer Cell Killing 이다]

 

Unum Therapeutics

Unum is a new cellular immunotherapy company dedicated to antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) therapeutics.  Today Unum announced its Series A financing, co-led by Atlas and Fidelity Biosciences, with participation from Sanofi-Genzyme BioVentures (here). This financing should advance Unum’s lead candidate through initial proof-of-concept clinical studies.

우넘(Unum)은 항체연결세포수용체 antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) 치료제 개발을 전문으로 하는 회사이다. 오늘 우노는 아틀라스와 피델리티 바이오사이언스가 공동 주도한 시리즈 A 에 Sanofi-Genzyme BioVenture와 함께 하여 마무리했다고 발표했다. 이번 자금조달은 현재 후보물질을 초기임상에서의 개념 입증하는데까지 사용될 것이다.

In short, ACTR technology enables genetic-programming of T-cells to attack tumor cells in an antibody-directed manner.  Unum’s ACTR constructs are not restricted to a single antigen or narrow set of tumors, but instead can be universally applied to augment any antibody-directed anti-cancer therapy with a cell-surface antigen.  Hence the name, derived from e pluribus unum – “out of many, one”.

간략하게 말하면,  ACTR 기술은 유전적으로 조작된 T세포가 항체에 의해 인도되어 암세포를 공격하도록 하는 기술이다. 우넘의 ACTR 컨스트럭트는 하나의 항원에 이나 좁은 범위의 종양들에 국한되지 않고, 어떠한 종류의 항체에 의해 유도되는 항암치료제 일반적으로 사용될 수 있다. 그래서 이름을 우넘 (여럿에서 나와서 하나)라고 지었다.

Unum’s ACTR approach leverages the huge portfolio of mAb programs directed against cancer antigens across the industry. This could be the “one CAR construct to optimize them all”. Pharma has been optimizing the mAb arsenal for decades – tuning PK, potency, epitope selection, etc; Unum’s platform doesn’t reinvent those features but leverages them. Furthermore, most cancer-directed mAbs have also been optimized for ADCC effects through CD16 binding – making them ideal pairings for Unum’s technology. Finding the right set of antibody partners for the Unum platform, whether it be approved drugs or development-stage mAbs, is a big focus for the company.

우넘의 ACTR 기술은 업계에서 사용되고 있는 다양한 종양항원에 결합하는 항체 프로그램들에서 사용될 수 있다. 즉 모든 것에 대해 최적화된 일종의 CAR라고 할 수 있다. 제약회사들은 그 동안 항항체 약물들을 최적화하기 위해 노력해 왔다.  우넘의 기반기술은 이런 노력들을 다시 할 필요없이 활용할 수 있다. 대부분은 항암제용 항체들은 CD16에 결합함으로써,  ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity)에 최적화되었기 때문에 CD16을 활용하는  Unum의 기술과 조합이 되기에 좋다.  현재 우넘은 우넘의 기반기술과 어떤 항암 항체치료제와 병용으로 실험할지를 하는 것에 집중 연구를 하고 있다.

 

===이 다음부터는 좀 전문적인 내용이고 언급된 Dr. Dario Campana의 논문을 읽어보는 것이 좋을 것 같아 번역을 생략하고자 한다.

 

결국 현재의 특정 항원에 기반한 CAR 기술이 아니고 기존 항체치료제들의 ADCC 기술을 활용하는 전략이라는 것이다. 더 관심있는 분들은 한번 정도 읽어 보면 좋겠다.

In addition, ACTRs leverage years of experience in CAR-T cells and construct optimization (i.e., 3rd generation protein chimeras), but adds features like dose titration (via administered antibody dosing regimens) and cessation of therapy (by no longer dosing the antibody, these ACTR cells will not be effective). These attributes are very unique among CAR-T stories today. Most CAR-T’s expand in vivo so dose titration in a conventional sense is difficult, and in many cases the engineered T-cells appear to be active “forever” – i.e., the on-going B-cell aplasia seen in most of the CD19 CAR-T clinical studies to date. These unique features of ACTRs should also open up solid tumor targets in particular.

 

In addition to a compelling scientific and clinical approach, Unum has a superb founding team:

  • As mentioned above, Dario Campana is the company’s Scientific Founder and a real thought leader in the field of cancer cell therapies. At the National University of Singapore (NUS), he developed the ACTR technology that forms the basis for Unum. Before NUS, while at St. Jude Children’s Research Hospital, he created the CD19-CART construct that Carl June took into the clinic and demonstrated such profound activity.
  • Chuck Wilson is Unum’s founder and CEO, and has been both a Pharma BD executive and a serial Atlas-backed entrepreneur. Chuck drove the BD aspects of the landmark Novartis-Penn deal, as head of partnering for research and early development. Before Novartis, Chuck was a founder and biotech executive at Archemix, a prior Atlas portfolio company in the aptamer field. We’ve worked with Chuck for the past thirteen years either as investors or potential collaborators.
  • Lastly, Unum’s Chief Scientific Officer is cancer biologist Seth Ettenberg, who was most recently Cambridge site head for Novartis Oncology Biotherapeutics. Seth has extensive immuno-oncology expertise, leading the scientific aspects of the Novartis-Penn CAR partnership, as well as helping with the acquisition and integration of checkpoint-focused CoStim Pharma.

We expect early patient data in 2015 at Unum. Like most product engines, Unum has been and will continue to be discussing with pharma partners around the opportunity to expand the number of antibody-directed programs we’re exploring. We expect to have advanced those dialogues significantly over the coming months.

 

우리는

 

It’s exciting to be a part of such a transformational field, and a unique approach within it – looking forward to working with Chuck, Dario, Seth, Michael Gladstone at Atlas, Ben Auspitz from Fidelity, and Bernard Davitian at Sanofi – to help build Unum into a great new immunotherapy story.

편리함, 건강, 그리고 즐거움

지금은 분명 풍요의 세대이다.  사람들의 관심은 당연히 건강히 그리고 즐겁게 일것이다.

최근에 주목받는  wearable 기술들도 자꾸 건강 쪽으로 오는 이유도 사람이 돈을 지불하는 동기를 파악했기 때문일 것이다.

 

사람의 생명이 경각에 달렸거나, 일상생활의 편리함을 심각하기 위협하면 돈을 지급하게 되어 있다.

 

결국 Wearable이 가는 가장 큰 분야가 즐거움이 아니면 건강일 듯하다.

 

오늘 FierceBiotech에서 아래의 기사가 있다.

Google, KKR, Kleiner Perkins invest $542M in virtual reality eyeglass startup

구글,  KKR 그리고  클라이너 퍼킨스가 가상현실 안경을 연구하는 초기기업에 542백만불 (약 5천 8백억원)을 투자한다.

대상 기업: Magic Leap

해당 제품: 어지럼증을 유발하지 않으면서 입체감을 주는 3차원 입체 가상현실을 구현하는 안경. 환자와 의사의 의사소통에 혁신을 줄것으로 예상

투자금액: $542백만불

투자시 기업가치: 약 20억불

참고로  Facebook이 가상현실  HMD(head mount device) 회사인 Oculus Rift를 인수할 때 지불한 기업가치와 비슷하다고 한다.

투자기관: 구글  Google, 케이케이알 KKR, 클라이너 퍼킨스 Kleiner Perkins

  모두 알겠지만, 세 회사는 각각의 분야에서 최고 기업들이다. 구글은  IT 분야에서 KKR은 사모펀드 (private equity)에서 그리고 클라이너 퍼킨스는 VC분야에서 세계 최고이다.

 

Antisense가 경구로 ??? 업계의 황당함이란…

올해 4월 24일 셀진 Celgene이 안티센스 제품 하나를 업프런트 7.5억불 (약 8천억원)을 주고 전세게 실시권을 취득했다. 

 

해당 제품 License Product: GED-0301(generic name : mongersen)

개발회사 Licensor: Nogra Pharma Limited (아일랜드 회사)

개발단계 Stage of devlopment: P2 완료단계

적응증  Indication: Chron’s desease  외

Upfront: $750m

Development and regulatory milestone: $815m

Sales (or commercial) milestone: $1,050m

 

그런데 특이한 점은 Nigra가 21개짜리 핵산올리고를 경구용으로 개발하고 있다는 것이다.

이에 대해 심지어 전문 블러거도 떄딱한 눈으로 보고 있다.

1) 1세대에 해당하는 phosphorothioate chemistry이다.

2) 표적은 smad7이라는 단백질을 발현하는 유전자이다.

3) 전임상 모델에서 효력이 있다는 논문이 나왔다.

Inhibition of Smad7 with a specific antisense oligonucleotide facilitates TGF-beta1-mediated suppression of colitis.

4) 임상1상에서 15명의 크론씨병 환자를 대상으로 안전성테스트를 했다.

– 일일 1회 7일간 복용

– 용량은 40, 80 그리고 160 mg/day

– 대체로 환자들에서 큰 부작용없었다.

위와 같은 자료가 있지만, 전문 블로거라고 할 수 있는 Dirk Haussecker 도 딱히 믿지는 못하겠지만, Celgene이 거금을 베팅했으니 그런가 보다 하는 것이다.

 

비밀은 21개짜리 안티센스 올리고를 위에서 버티면서 대장에서 방출이 되도록 enteric coating을 한 것이다.

생각해보면 CD나 Ulerrative Colitis가 굳이 약물의 전신분포가 필요없고 장내에서만 작용해되 된다는 점이 명확한데… 그걸 생각을 못했을까 생각케 한다.

 

사람들이 처음에는 셀진이 미쳤다고 생각했는데 임상2상 데이타 주요 결과만 발표했는데, 셀진 주가는 적절하게 올라줬다. 사람들이 이제 끄덕이는 분위기이다. 

결과는 아래와 같이 정리된다.

 

INTRODUCTION/OBJECTIVES:

Crohn’s disease (CD)-related inflammation is characterized by defective activity of the immunosuppressive cytokine transforming growth factor (TGF)-β1, due to high Smad7 (an inhibitor of TGF-β1) signalling. The effects of an oral, topically active Smad7 antisense oligonucleotide, Mongersen, were evaluated in a phase II study in patients with active CD.

AIMS & METHODS:

In a double-blind, placebo-controlled trial, the efficacy of Mongersen as induction therapy was evaluated in steroid-dependent or steroid-resistant patients (utilizing ECCO consensus definition) with active CD (CD activity index [CDAI] score 220-400). Patients were randomized to Mongersen 10, 40 or 160 mg/day or placebo for 2 weeks. The primary outcomes were clinical remission (CDAI score <150 at Day 15 and maintained for ≥2 weeks) and safety. Secondary endpoints included clinical response (CDAI score reduction of 100 points) at Day 28.

RESULTS:

Clinical remission was achieved by significantly greater proportions of patients receiving Mongersen 40 (55.0%) and 160 mg/day (65.1%) compared with placebo (9.5%; p<0.0001 for both). No significant difference in clinical remission was seen for 10 mg/day (12.2%) vs. placebo. The rate of clinical response was significantly greater among patients receiving 10 (36.6%), 40 (57.5%) or 160 mg/day (72.1%) of Mongersen vs. placebo (16.7%; p=0.039, p=0.0001 and p<0.0001, respectively). The rates of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) were similar across groups. Nine SAEs occurred in 6 patients (placebo, n=1; Mongersen 10 mg, n=3; 40 mg, n=1; 160 mg, n=1). Most SAEs consisted of hospital admissions for CD-associated complications or symptoms, and included: pyrexia and cough (placebo); abdominal pain (n=2), CD worsening and pyrexia (Mongersen 10 mg); seton placement for perianal fistula and surgery for hemorrhoid thrombosis (Mongersen 40 mg); and thermal burn (Mongersen 160 mg).

CONCLUSION:

Induction therapy with orally administered, topically active Mongersen for CD was well tolerated; toxicities previously reported with systemically active antisense agents were not observed. Mongersen treatment resulted in significant improvements in clinical remission and response rates within 4 weeks of initiation of treatment (EUDRACT NUMBER 2011-002640-27).

 

이 결과는 어찌보면 Chemistry의 승리가 아니고 완전 disease biology의 승리라는 생각이 든다.  전혀 특별하지 않은 안티센스를 가지고 적절한 적응증에 대해서 적절한 제형을 만들어 대박을 냈다.

 

 

대형 제품군들에서의 특허 분쟁들

요즘 바이오파마 업계에서 특허 분쟁이 몇가지 눈에 띄인다.

우선은 세간의 관심이 높은 분야의 특허분쟁이라는 것이다. 둘째는 모두 상품화 직전까지 크게 부각이 안되다가 상품화 직전 (돈 냄새 나가 시작하면서…) 일이 터진다는 것이다.

1. PD-1 관련

30조원 이상의 시장을 형성할 것으로 예측되는 가운데 PD-1/PD-L1 항체 영역에서 세기의 전쟁을 벌이고 있는  BMS와 Merck가 소송이라는 사안에 휩싸였다.

BMS는 Merck의 Keytruda (pembrolizumab)이 FDA로부터 허가를 받은 2014년 9월 4일 기다렸다는 듯이 Merck가 BMS의 미국특허 8,828,474를 침해했다고 소송을 걸었다.

474특허: 2010년 12월 2일 출원(우선일은 2002년 7월 3일로 원출원은 일본에서 2002년 7월 3일 출원된 JP application 2002-194491과 2003년 2월 6일 출원된 JP application 2003-029846이다. 이 특허의 PCT출원의 해당 미국 특허가   US 7,595,048이고, 이 특허의 분할출원의 분할출원이 본 474특허이다.)

청구항을 보면 꽤나 광범위하다.

청구항 1. A method for treatment of a tumor in a patient, comprising administering to the patient a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 monoclonal antibody.
[항 PD-1 단클론항체의 약물학적 유효량을 환자에 투여하여 암을 치료하는 방법]
청구항 2. The method of claim 1, wherein the anti-PD-1 monoclonal antibody binds to human PD-1 and is a chimeric, humanized, or human antibody.
[청구항1에서  항 PD-1 단클론항체는 사람의 PD-1에 결합하며 키메라, 인간화 혹은 인간 항체인 것]
청구항 3. The method of claim 2, wherein the tumor is one or more selected from the group consisting of a carcinoma, squamous carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, leukemia, neuroma, melanoma, and lymphoma.
[청구항2에서  해당 암종이  carcinoma 상피암종, squamous carcinoma 편평 상피암종, adenocarcinoma 선암, sarcoma 육종, leukemia 백혈병, neuroma 신경종, melanoma 흑색종, 그리고 lymphoma 림프종 인 것]

일단 청구항만 보면 PD-1에 결합하는 항체는 빠져나가기 어렵다 경쟁사가 이 특허에 대해 무효소송을 내서 승소하지 않는 한은…..

여기도 참……FDA허가 받은 날.. 이렇게 소송 걸면 재미있나?

2. PCSK-9 관련

Amgen sues to block Sanofi and Regeneron at the PCSK9 goal line 암젠이 골라인 앞에서 Sanofi/Regeneron을 막기 위해 소송하다.

2014년 10월 17일 자로 암젠 Amgen이 분초를 다투는 경쟁관계에 있는 Sanofi/Regeneron을 특허 침해 했다는 이유로 현재 허가신청 들어가 있는 제품의 생산 등에 대한 가처분( injunction)까지 요청한 내용이다.

Sanofi/Regeneron은 4달이라도 더 줄여보려고 67백만불을 들여서 이상한 바우처를 사서 Amgen과의 출시 경쟁에서 이기려는 형국인데….

암젠이 걸고 넘어진 특허는 자신들이 받은 미국 특허 8,563,698 그리고 8,829,165 마지막으로 8,859,741이다.

698특허: 2009년 5월 28일 출원 (우선권주장일은 2007년 8월 23일). PCSK9의 123-132 아미노산에 결합하여 PCSK9와 LDLR (LDL 수용체)와의 결합을 막는 항체.

165특허: 2013년 4월 10일 출원 (우선권주장일은 2007년 8월 23일). PCSK9의 S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, 혹은 S381의 한개 이상에 결합하여 PCSK9의 LDLR 결합을 막는 항체

741특허: 2014년 4월 14일 출원(우선권 주장일은 2007년 8월 23일로 USP 8,030,457의 CIP (연속출원, continuation-in-part)임. 237번과 238번 아미노산 중 하나에 결합하여 PCSK9의 LDLR 결합을 막는 항체

특정 항원결합부위(epitope)을 규정하는 특허들이다.

Sanofi/Regeneron 항체 alirocumab이 어디에 붙는지 이미 오래 전에 알았을텐데…  이제 FDA에 신약허가신청까지 마치고 나니 이런 소송질(?)을 하니….

3. CAR-T 관련

원래  St. Jude 와 University of Pennsylvania간 특허 분쟁이 이제는  Novartis와 Juno Therapeutics간 싸움이 되었다. 이 분쟁의 중심에는  항 CD19에 결합하는 항체단편이 포함되어 있고 세포질 내 부분에 4-1BB가 있는 CAR (chimeric antigen receptor)가 있다.

해당 특허는 UP Patent 8,399,645이다. 2003년 11월 5일 St. Jude Children’s Research Hospital, Inc. 이 출원인으로 그리고 Dario Campana, Chihaya Imai 가 발명자로 나와 있다.

청구항 중에서 가장 상위인 1,2번을 보면…

1. A polynucleotide encoding a chimeric receptor comprising: (a) an extracellular ligand-binding domain comprising an anti-CD19 single chain variable fragment (scFv) domain; (b) a transmembrane domain; and (c) a cytoplasmic domain comprising a 4-1BB signaling domain and a CD3ζ signaling domain.
[C-19에 결합하는 항체절편 scFV와, 세포막통과 부분 그리고 4-1BB signaling domain과 CD3 zeta signaling domain을 가지고 있는 CAR를 포함하는 폴리뉴클레오타이드]
2. A vector comprising a polynucleotide encoding a chimeric receptor comprising: (a) an extracellular ligand-binding domain comprising an anti-CD19 single chain variable fragment (scFv) domain, (b) a transmembrane domain, and (c) a cytoplasmic domain comprising a 4-1BB signaling domain and a CD3ζ signaling domain, wherein the polynucleotide encoding the chimeric receptor is operatively linked to at least one regulatory element for expression of the chimeric receptor.
[C-19에 결합하는 항체절편 scFV와, 세포막통과 부분 그리고 4-1BB signaling domain과 CD3 zeta signaling domain을 가지고 있는 CAR를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고 있는 벡터]

사실 여기서 특허 분쟁이 붙어 있는  펜실바니아대학의 Dr. Carl June 은 위의 발명자인 Campana 박사 그리고 Imai박사 그룹과 2003년 12월부터 MTA를 맺고 협력하고 있는 관계였다.

여기서 분쟁은 Dr. Carl June이 St. Jude에서 사용하던 retroviral vector 대신에 자신들이 발명한 lentiviral vector를 사용하면서 나왔다. 결국 UPenn은 St. Jude의 645특허가 무효라고 소송을 냈고,  St. Jude는 UPenn이 2003년과 2007년 맺은 양기관간의  MTA (material transfer agreement)를 위반했다고 소송을 해서 여기까지 오고 있다.

MTA 관련된 자세한 내용은 이곳을 참고

[일단 쭉 읽어 보면 느낌학적으로 Dr. Carl June이  MTA를 위반했는지는 법적으로 따져 봐야 할 일이나 협력자로서 그리 nice하지는 않았다는 혹은 아주 교묘했다는 느낌이 든다.]

Novartis는 UPenn의 CAR-T 기술이 St. Jude 와의 분쟁에 걸려 있음을 알고도 UPenn과 포괄적인 협력관계를 맺고 CTL019 를 개발하고 있다.

 Juno와 Novartis의 대리전을 치르고 있는 두 병원으로서도 사활이 걸린 문제이긴 하나 양쪽이 막장까지 가기보다는 조정을 통해서 주거니 받거니 할 것 같다… 판이 너무 커졌다.