면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(1)

Fiercebiotech에서 2014년 현재 후기 개발 과제 중에서 가장 가치가 높은 과제들을 아래와 같이 정리한 적이 있다.  (파워포인트 다운로드 The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline)

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자료에서 보면 알겠지만 1~3등까지가  PD-1 (Programmed Death-1) 혹은  PD-L1 관련된 항체 치료제들이다. 2020년까지의 매출을 기준으로 NPV를 계산했을때 BMS의 Opdivo(nivolumab)이 231억불, Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 최근까지도 perbrolizumab이라고 했었음)이 168억불, 그리고 Roche의 RG7446이 156억불로 그리고 9위로 AstraZeneca의  MEDI4736이47억불로 평가되고 있다.

가히 Immuno-Oncology(줄여서 I/O라고 함)의 세계가 열리고 있다고 해도 과언이 아니다.

많은 주목을 받고 있는 PCSK-9 계약 약물이 11위와 12위로 평가된 것이 좀 그렇기는 하지만, 어차피 미래의 출시일정과 적응증 그리고 약효를 추정해서 한 것이니 100% 맞을 수는 없다

확실한 것은 흔히 말하는 Immune Checkpoint (면역점검점)들에 작용하여 면역을 높여줌으로써 항암 효과를 노리는 Immuno-Oncology(면역항암제)분야가 얼마나 주목을 받고 있고 상업적 잠재력이 큰지를 보여주는 사례라고 하기에는 충분한 설득력이 있다.

1. Immune Checkpoint들.

우선 몇가지 질환 상태에서 우리 몸은 그 면역이 억제되어 우리 몸 속에 있는 나쁜녀석들을 탐지하고 물리치는 우리 몸의 자연적 치유력이 그 기능을 상실하고 있다. 그 대표적인 예가 B형간염과 암이다. B형간염환자들도 외부에서 침입한 바이러스를 탐지하는 우리 몸속의 면역기능이 현저히 저하된다. 다른 예로는 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 의한  AIDS(Acquired Immunedeficiency Syndrome, 후천성면역결핍증)이지만, 이 질환의 경우 바이러스가 면역을 담당하는 면역세포 자체에 감염된다는 측면에서는 약간 다른 점이 있다.

면역체계는 기본적으로 탐지 –> 공격무기 준비 (주로 항체와 NK 세포나 TCL) –> 인지 및 공격 (주로 세포들에 구멍을 뚤어서 폭파시킴) 의 절차를 거쳐서 Non-ego들을 우리 몸에서 제거한다.

우선 암에서 암세포들이 자신들을 면역체계로부터 피하기 위해서 하는 다양한 과정을 그림으로 한번 보자.  아래의 그림은 Innate Pharma라는 회사의 회사 소개자료에서 잘 정리되어 있어서 인용을 하였다. (회사 소개 자료는 여기에 첨부…Innate Pharma Sep 2013 )

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1) Release of tumor antigen :암세포들에만 특이적으로 혹은 과발현되는 표지인자(암특이적 항원)들이 암세포로부터 방출되는 단계이다.

2) Tumor antigen presentation by dendritic cells/APCs: 암특이적 항원들이 수지상세포(dendritic cell)과 항원제시세포(APC, antigen presenting cell)들에 의해 세포 표면으로 노출되어 다른 면역세포들이 인지하고 반응하게 하는 단계이다.

3) Priming and activations (APCs, T cells/NK cells): 제시된 암특이적 항원들을 effector cell들이 인지하여 면역세포들로 하여금 암특이적 항원이 있는 암세포들을 인지하도록 하게 하는 단계이다.

4) Trafficking and invasion of effector cells to tumor: 훈련된(교육된, educated) effector cell들이 종양이 있는 부위로 이동하고, 종양내로 침투하는 단계이다.

5) Recognition and lysis of cancer cells by T cells and NK cells: 종양내로 침투한 T세포나 NK(Natural Killer) 세포들이 암세포를 인지하고, 암세포를 죽이는 단계이다.

암세포들은 위의 2~4번 단계에서 우리인체 내부의 자연적인 면역 반응이 일어나지 못하도록 억누르는 나쁜 짓(?)을 한다. 이런 나쁜 짓을 하는데 관여된 단백질들을 우리가 주로 immune checkpoint target들이라고 한다.  즉, 어떤 기작에서건 당연히 나와야 할 면역 반응이 나오지 못하도록 암세포들이 이를 조작하고 있다는 것이다.

 

흔히 말하는 Checkpoint들을 정리하면 아래와 같다.

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Innate Pharma가 각 단계별로 암세포들이 교묘하게 조작해서 암세포에 대한 면역이 일어나지 않도록 하는데 관여되는 단백질들을 정리해 놓았다. 인체내의 adaptive immune과 innate immune에 관여되는 단백질들을 표시하였고, 암세포에 대한 면역을 회복하기 위해서 억제해야 하는 단백질들은 빨간색으로 (eg CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 등) 그리고 면역 회복을 위해 기능을 증진시켜야 하는 단백질들은 녹색으로 표시하였다.

2. Immune Checkpoint들을 대상으로 하는 약물 개발 현황

현재까지 Immune Checkpoint를 표적으로 개발하여 허가받은 약물은  BMS의 피부암(흑색종,  melanoma) 치료제인 Yerboy (ipilimumab, anti-CTLA-4 mAb)이 유일하다. 하지만 매우 많은 수의 약물들이 다양한 checkpoint를 표적으로 발굴되고 있다. 아래 그림의 파워포인트는Chekpoints pipelines

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현재 가장 경쟁이 치열한 분야는   PD-1 /PD-L1 분야이다. [ PD-1(Programmed Cell Death-1)에 대한 생물학적인 자세한 기능을 알고 싶은 분은 wikipedia에 문의하시면 될 듯..]

가장 선두그룹은  Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 미국에서 흑색종, melanoma 치료제로 2014년 9월에 허가받음)와 BMS의 Opdivo(nivolumab, 일본에서 흑색종으로 허가 받음)이다. 최근에 BMS는 유럽에서 NSCLC(non-small cell lung cancer) 치료제로 허가를 신청했다.

그 뒤를 이어 Roche(P3, PD-L1 항체), AstraZeneca(P3, PD-L1항체 및   PD-1항체), GSK 등 다양한 회사들이 임상1/2상에서 BMS/Merck를 맹 추격하고 있는 모양새이다. 우선 업계의 평가로는 1위와 2위가 PD-1/PD-L1 관련 항암제 분야의 value 대부분을 가지고 갈 것라는 것이다. 여기가 바로  BMS와 Merck의 화려한 부활을 점치는 이유이다.

이외에도 LAG-3, KIR, CD-40, OX40 등 다양한 checkpoint들에 대해서 항체치료제들이 개발 중에 있다.

3. 시즌 2015/6년 관전 포인트

항암면역치료제 (Immuno-Oncology)분야의 특징은 주사하는 약물이 암세포를 죽이는 것이 아니고, 주사하는 약물이 인체내의 면역세포로 하여금 암세포를 죽이도록 하는데 기여한다는 특징이 있다.  1세대의 cytotoxic들은 기본적으로 암세포를 마구 죽이는 기전이다. 그 후에 Avastin이나  Erbitux같은 항체 치료제들은 암세포의 영양분 공급을 차단함으로써 굶겨 죽이는 것이다. 그에 비해 항암면역치료제들은 몸속의 경찰들인 면역세포들이 직접 암세포를 죽이도록 뇌물먹은 면역세포들을 다시금 일깨워주는 역할을 하므로 암세포를 직접적으로 죽이는 치료제들과 상호보완적으로 작용할 수 있다.

그래서 Merck나 BMS는 항암면역치료제들과, 다른 종류의 항암치료제들과의 병용투여(combination therapy)에 사활을 걸고 있다.

 

관전포인트 1. 어떤 약물들(mAb들, RTKi들 혹은 다른  I-O)과 병용투여를 시도하고 있나?

관전포인트2. 상업적으로 잠재력이 큰 암종(tumor type)을 적응증으로 하고 있나?

관전포인트3. 병영투여되는 치료제들의 약가는 얼마나 될까?

 

위의 관전포인트들에 대한 정리는 다음편에…..

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