면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(2)

이번에는 시즌 2015/6의 최대 주제어인  PD-1/PD-L1 을 집중해서 보고자 한다.

1. PD-1은 어떤 표적인가?

wikipedia에 의하면 PD-1은 Programmed cell death protein-1을 의미하며 면역세포인  T-세포나 B-세포의 표면에 분포하며,   CD279(cluster of differentiation)으로도 불린다. 사람에서는 2번염색체의 2p37.3 위치에 있는 PDCD1이라는 유전자에 의해 발현되는 아미노산 288개짜리 단백질이다.

면역세포들 중에서 특히  CD8+ T 세포(cytotoxic T cell)이 원래는 암세포나 외부 침입한 바이러스에 감염된 세포들을 죽이는 작용을 하는데 PD-1이 이 면역세포에 발현이 되면 원래의 기능을 못하게 된다.

결국 암세포환경에서 CD8+세포에 PD-1이 발현되게 함으로써 자신을 잡으러 오는 무장경찰 겪인 CD8+ cytotoxic T cell을 “멍하게” 만들어서 암세포가 자신을 보호하는 것이다.

2.  PD-1과 PD-L1간의 관계는?

우리 몸에서 PD-1에 결합하는 단백질은 PD-1 ligand은 두가지 종류가 있다. 첫번째는 PD-L1 (혹은 B7-H1)이고 다른 하나는 PD-L2(B7-DC)이다.

이중에서 면역항암요법의 표적이되고 있는  PD-L1은 CD274라고도 불리는데…. 주로 APC(antigen presenting cells)의 표면에 발혀되는 분자량 4만 정도의 단백질로 9번 크로모좀의 9p24번 위치에 있는 CD274유전자에서 만들어지는 아미노산 272개짜리 단백질이다.

그런데 이 PD-L1이 “요망하게도” 다양한 암세포들의 표면에 많이 나타난다. 그리고 이 암세포상에 있는 PD-L1과 “암세포를 죽이려고 달려드는 CTL (CD8+ T 세포들)”의 표면에 있는  PD-1 이 결합하면 PD-1을 발현하는 CTL (Cytotoxic T cell)들이 흐리멍텅해져서…. 왜 왔는지도 모르고 기능을 하지 않으면서 무력화 되어 버린다.

이러한 현상은 암에서 뿐만 아니고 B형간염과 같은 만성감염에서의 해당 바이러스에 대한 면역적 저하등에도 나타난다.

어쨌거나, 다양한 암종에서 PD-L1의 발현이 올라가 있으니…. 암치료제의 표적이 될 수 있다.

PD-1 /PD-L1의 결합을 막으면 CTL들의 무력화를 막을 수 있으니 말이다.

3. 현재 개발 제품들 요약표

현재 개발되고 있는 PD-1/PD-L1 계열 약물들은 아래와 같다.

PD-1 계열은 BMS의 Opdivo(nivolumab)과 Merck(MSD)의 Keytruda(pembrolizumab)이 있다. 물론 CureTech도 있고 GSK도 있지만, 다른 제품에 비해 개발이 늦어 일단 이야기에서 논외로 하겠다.

그리고 PD-L1 계열은 Roche(RG7446 혹은 MPDL3280)과 AstraZeneca(MEDI4736)이 있다. 참고로 AstraZeneca의 MEDI0680은 anti-PD-1 mAb로 자체적인 comi에 사용되기 때문에 논의에 포함시키되,  AZ의 개발의 주안점이 MEDI4736에 있기 때문에 아래 표에는 MEDI4736을 중심으로 하였다.

아래의 표는 제품, 개발단계, 그리고 추구하는 적응증들과 병용투여 파트너들을 정리한 것이다. 다운로드는 여기로PD1-PDL1 파이프라인 비교

Slide1

(빨간색 표시는 병용투여에 포함되는 다른  면역항암요법 계열 약물들이다)

위의 자료는 http://www.clinicaltrials.gov에 가서 각 제품들의 임상 진행현황을 파악해서 정리한 것이다.

우선 Merck사의 개발 현황을 보면 사실 현재 clinicaltrials.gov에 등록된 임상갯수(완료된 것 포함) 총 23개로 대부분의 개발이 병용투여가 아닌 기존 SOC(standard of care)에 pembrolizumab을 투여하는 방식으로 개발하고 있고, 몇가지 병용투여들은 platin계열의 cytotoxic들이거나 재미있게 경쟁사 제품인 BMS의 anti-CTLA-4인 Yervoy(ipilimumab)과 하는 것이다. 최근에  Merck가 다른 회사들(대부분  kinase inhibitor를 개발하는 회사들)과 활발하게 제휴를 하는 것도 자체적인 항암제 제품이 거의 없는 Merck의 불쌍한 현실로 인한 것이다.

이에비해 BMS의 개발현황을 보면 기존 자기 제품들인 ipilimumab과의 병용투여를 가장활발하개 하면서 동시에 BMS가 개발 중인 다른 면역항암요법 치료제들인  anti-CD137 mAb, anti-LAG-3 mAb, 그리고  anti-KIR mAb등과의 병용투여를 적극적으로 모색하고 있다. 참고로 현재 면역항암요법에서 가장 풍부한 파이프라인을 가지고 있는 회사는 BMS이다. BMS의 관련 파이프라인 현황은 아래와 같다.

Slide2

아마도 BMS 는 I-O 분야의 checkpoint들을 두루 두루 두드리며, 이 분야를 오래 오래 욹어 먹을 듯 하다… 처음에 크게 팔리지 않던 Yervoy가 이제 10억불을 넘어설 기세인데다가 Opdivo가 60억불 정도 매출 예상에.. Opdivo 팔면서 Yervoy나 Sprycel을 같이 팔고, 또 나중에는 다른  I-O계열 약물 끼워팔고….

하지만, 이렇게 곰탕끓이듯 우려먹기의 진정한 고수는 아직도 신규적응증 받고 있는 Avastin을 우려먹는 Roche이니…..

두 곰탕집 중 어디가 더 곰탕국물 묽어지지 않으며 오래 울거먹을지….. 궁금.

PD-L1계열을 개발하고 있는  Roche는  자신들의 풍부한 항암제 파이프라인 및 제품들과의 병용투여를 추구하고 있어서, 사실 Merck의 활발한  I-O 병영투여 고나련 제휴와 같은 제휴를 할 필요가 별로 없다. 특징적인 것은 기존에 상품화되어 있는 Avastin 이나 Zelboraf, Tarceva등과의 개발을 우선적으로 하고 있다는 것이다. Merck와 같이 Yervoy(BMS )와의 병영투여 개발을 하고 있는 점이 눈에 띈다.

특징적인 점은 그 이외의 I-O 요법과의 병용투여는 추구하고 있지 않다. 물론 들리는 소문으로는 위에 나열된 것과는 좀 다른 특색있는 표적에 대한 병용투여를 검토하고 있다고는 하지만….

최근에 한없이 불쌍해진 AstraZeneca도 PD-L1을 하고 있는데   자체적으로 가지고 있는 PD-1 계열 (현재 임상1상)과의 병용 및 자체 anti-CTLA4 인 tremelimumab과의 병용을 추진하고 있다. 물론 몇가지 RTKi 와도 병용투여를 진행하고 있다.  나름 항암제 분야에서 어느정도 파이프라인을 가지고 있는 Pfizer 입장에서 PD-1/ PD-L1 관련 하나도 없는 자신들의 약점을 보완하고자 AstraZeneca와 협력하는 것도 상당히 일리는 있는데 (욕심부려 회사를 사려고 하니….)

4. 추구하는 적응증들은?

현재까지 4회사들이 추구하는 적응증(암종)들은 사실 비슷하다. 기본적으로 높은 약가를 받을 수 있는 미충족의료수요가 큰 흑색종(melanoma), 비소세포성 폐암(NSCLC, non-small cell lung cancer), 신장암(RCC, renal cell carcinoma) 등이 주를 이루고 있다.

 

5. 이를 종합해보면 Merck가 흑색종에서 빨리해서 FDA의 허가를 일찍 받은 것은 사실이지만, 현재 진행되고 있는 임상의 숫자 (46 vs 23, BMS 대 Merck), 병용투여의 범위와 자체제품 등을 고려하면 일단  PD-1계열은 BMS의 확실한 우세임이 분명하다. 늦게 시작한 노자 풀묵다(Roger Perlmutter)가 열심히 해서 다른 회사들과의 병용투여 제휴를 늘린다고 해도 BMS보다는 늦다.

또한 PD-1 계열 약물들의 경우 모두 ipilimumab과의 병용을 시도하고 있다. (AZ는 제외) 결국 향후에 가만히 앉아서 시장 키울 수 있는 것으로 BMS의 Yervoy(ipilimumab)이 있으니….

 

이래저래… 면역항암요법 분야에서 BMS는 향후 우세한 지위를 차지할 수 있다.

 

단 시즌 2018/9 정도로 가면 Roche의  PD-L1 계열이 나오는데, 이것이 기존 항암제 시장의 절대강지의 지위를 활용한다면 BMS에 상당한 위협이 될 수도 있다.

짧게 보는 시즌 2015/6 혹은 2016/7은 BMS-Merck의 경쟁이 맞지만, 개인적으로 길게 본다면 PD-1/PD-L1 계열의 가장 큰 승부는  BMS-Roche의 승부가 될 것이라 짐작해 본다.

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