면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(3)

이번에는 적응증 별로 진행되고 있는 임상을 좀 자세히 들여다 보고자 한다.  왜냐하면 항상 악마는 디테일에 있으니까.. 근데 결론부터 말하면 BMS나 Merck나 detail 속에서 실수하거나 하는 것은 없는 듯하다.

보통 임상은 정해진대로 하면된다고 생각하는 연구자들이 있지만,임상 설계에도 전략적 측면과 상세한 전술적 측면, 그리고 이를 뒷받침하는 기술적 측면들이 있기 때문에 대충봐서는 놓칠수가 있다.


초보자들은 폐암 하면 하나의 질환으로 생각하지만, 적응증(indication)은 매우 세분화된다.

1. 폐암의 세부 분류: 소세포성폐암(small cell lung cancer), 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer), 편평상피세포암종 (squamous cell carcinoma) etc

비소세포성폐암에 대한 자세한 설명은 여기를….

2. 세부 분류 폐암의 병기: 1기부터 4기까지. locally advanced(IIIB) 혹은 metastatic(IV) 등으로도 표시되는데..

3. 1차약제, 2차약제, 3차약제: 첫 진료된 환자의 경우 (naive 혹은 untreated patients) 1차약제를 쓰고, 안 들을 경우 2차 약제로 혹은 3차약제로… 약을 개발할 때 처음에는 소심하게 2차 혹은 3차약제로 개발하면서 1차약제로 개발하는 경우들이 많음.

4. 특정 유전자 변이의 유무 : 흑색종(melanoma)의 경우  BRAF라는 단백질의 돌연변이 유무로 구분하기도….

이러한 기초 지식을 가지고 아래의 그림으로  PD-1/PD-L1 약물들의 비소세포성페암(NSCLC)과 흑색종(melanoma)  관련 개발현황을 비교해 보면 아래와 같다. ( Powerpoint는 여기를…. PD-1(NSLCL & Melanoma)

 

미국 기준 폐암의 연간 신규발병이 약 20만례, 흑색종이 약 76,000례이다. (자료원은 여기 의 4페이지 표를 참고)  미국에서 보면, 유방암, 전립선암 대장암에 뒤를 이어 많이 발생하는 암이니 두 암종 모두 상업적으로 매우 중요하다고 할 수 있다.  대장암의 연간 신규 사례수가 약 13만례이고, 유방암과 전립선암이 각각 23만례이니….

 

1. 비소세포성폐암 관련 임상 3상들

Slide2 

우선  Opdivo, Keytruda, MEDI4736그리고 MPDL3280(RG7446)의 NSCLC 관련 임상3상 진행현황만 비교해 보았다.

임상시험들의 시작시점과 예상완료시점, 예상모집환자수, 그리고 모집환자의 포함기준(inclusion criteria)  그리고 임상군설계 (그리고 combo 현황 등)을 표시하였다.

일단  현재까지는  NSCLC 관련해서는  Opdivo의 3상 임상이 4개로 가장 많다. 그 다음은  Keytruda가 3개, Roche와 AstraZeneca가 각각 1개씩을 진행하고 있다.

NSCLC 분야에서는 표준치료법(SOC, standard of care)이 docetaxel 혹은 platin계열 약물들이어서 이들 표준화합물들과의 직접 비교 임상이 많다. PD-1/PD-L1을 병용투여로 진행하는 임상3상은 아직 없다. 하지만, 2014년 10월 6일 어제  BMS와 Novartis의 제휴( Updated: Novartis partners with Bristol-Myers Squibb as immuno-oncology deal frenzy heats up) 발표처럼, NSCLC 분야에서 PD-1/PD-L1과 다른 약물들과의 병용투여 이상은 늘어날 것으로 예상된다.

참고로 최근 BMS가 유럽에서 허가신청을 낸 자료는 CheckMate 063의 결과를 근거로 한 것으로 100여명의 편평상피세포 NSCLC를 대상으로 아래와 같은 디자인으로 실험한 것이다. 자세한 사항은 clinicaltrials.gov를 참고

Official title: A Single-Arm Phase 2 Study of Nivolumab(BMS-936558) in Subjects with Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received At Least Two Prior Systemic Regimens

Arm design: Single Arm on Nivolumab (3 mg/kg every two weeks)

Inclusion Criteria: Stage IIIB/Stage IV 중에서 이미 2가지 이상의 치료법을 받은 사람. (즉 3차약제 3rd line을 목적으로 임상실험을 한 것임)

2. 흑색종 관련 임상 2-3상들

 

흑색종에서는  현재 허가를 받은 약물이 두가지가 있다.

Zelboraf(vemurafenib, Roche) : B-Raf라는 단백질(유전자명이 BRAF의 특정 돌연변이  BRAFV600E에 효과가 있는 serine-thereonine kinase inhibitor이다.

Yervoy(ipilimumab, BMS): CTLA-4라는 checkpoint를 저해해서 면역을 회복시켜주는 최초의 immuno-oncology 항체 약물이다.

이에 따라 약물개발에서도 위의 Zelboraf 혹은 Yervoy와의 병용투여가 좀 보인다.

BMS의 Opdivo(nivolumab)가 임상3상 4개, 임상2상 하나으로 단연 앞서고 있다. 또한 이미 상품화한 Yervoy와의 병용투여 임상들(CheckMate 067, CheckMate069)도 진행중이다.

그 뒤를 이어 Merck의 Keytruda(pembrolizumab)이 임상3상 하나(KEYNOTE-006), 그리고 임상2상 (KEYNOTE-002)가 진행 중이다. KEYNOTE-006의 경우 Yervoy와 병용이 아닌 비교임상을 진행하고 있는데.. 어떻게 결과가 나올지 궁금하다. 여기서 이긴다고 해도 BMS가  Yervoy+Opdivo 병용을 하고 있기 때문에 의사들이 어떻게 받아들일지는 아직 미지수… KEYNOTE-006과 CheckMate067이 2016년 봄에 비슷한 시기에 결과가 나오니 2015년 가을이나 2016년 봄 ASCO 혹은 ESMO(European Society for Medical Oncology)에서 결과가 발표되면 재미있을 듯하다.

Roche는 아직 임상2상에 있는  melanoma 임상이 없다.

AstraZeneca가 P1/2 로 진행되고 있는데 아직은 멀찌감치 있다.

 

 

Slide3

 

여기에 설명된 암종 (tumor type) 이외에도 신장암(RCC, renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer)등 다양한 암종에서 임상시험들이 진행되고 있다.

 

참고로 최근 2014 European Society for Medical Oncology (EMSO) meeting (September 26-30, Madrid, Spain)에서 발표된 자료들의 요약을 보려면 ESMO site를 가서 보길….

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