면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(5)

면역항암분야 중 하나인  Adoptive Cellular Immunotherapy (세포면역치료) 중에서 CAR-T 에 대해서 좀 더 자세히 설명하고자 한다. 단, 기술적인 설명 보다는 가장 앞서 있는 Novartis의 CTL019/CART-019에 대해 진행 경과를 설명하겠다.

1. 2011년 8월 10일 (Carl June)

june_largeCarl H. June, M.D. (이력사항은 여기를…)

2011년 8월에  펜실베니아 대학 (UPenn, University of Pennsylvania) 의과대학의 Professor Carl June이라는 분이 이끄는 연구팀에서 두개의 논문을 냈다.

(1) Chimeric Antigen Receptor – Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia

David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D., Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D.

N. Engl J Med 2011;365:725-733|August 25, 2011

(2)T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia

Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH

Sic. Transl. Med 2011 Aug 10;3(95):95ra73

논문들의 내용은 3명의 말기 만성림프성백혈병(CCL, chronic lymphoid leukemia) 환자에게 CD19를 인지할 수 있도록 변형된 세포독성T세포(Cytotoxic T cell)을 주사했더니, 그 중 2명에서 백혈병이 완전히 치료되었고, 그 상태가 10개월 정도 지속되었다는 것이다.

Screenshot 2014-10-13 at 10.16.38 오전

변형된 CAR-T는 2세대에 해당되는 것으로서 세포질부분(cytosolic part)에 4-1BB와 CD3-zeta 부분을 넣어서 증식신호를 내게 만든 것이다. 위의 항체 scFv는 백혈병 암세포의 표면에 많이 나오는  CD19를 인지하도록 했다.

환자들은  2010년 7월 논문의 임상 1상 (Clinicaltrials.gov 등록 임상 번호 NCT01029366)에 등록이 되었다. 그 중 NEJM에 case report된 환자는  2009년 채취된 T세포를 사용했다. CAR는 렌티바이러스(lentiviral vector) 벡터를 이용해서 T 세포 내로 전달되었고, 이렇게 만들어진 변형된  T세포는 CD19에 특이적으로 결합하는 CAR(chimeric antigen receptor)를 발현하고 있음이 확인되었다.

해당 환자는 1.46* 10^5/kg으로 총 1.42*10^7 (1천4백만개)개의 변형된 T세포를 주사 맞았다. (실제 주사한 총 T 세포의 3억개였으나 그 중 약 5% 정도가 변형된 T세포임). 이 양중 10%는 첫날에, 30%는 둘째날에, 그리고 60%는 셋째날에 정맥주사를 통해 맞았다.

이 환자는 첫 주사 14일 후에 오기와 열이 나기 시작했고, 그 후 5일간, 오기가 심해지고 체온이 39.2도까지 올라가는 등 상태가 좋지 않았다.  원인은 tumor lysis syndrome (종양 용해 증후군) !!!

[종양용해증후군: 종양에서 암세포들이 급속히 파괴되면서 절해질 불균형을 일으키고, 세포가 파괴되면서 많은 양의 화학물질들이 혈액으로 내보내져서 나타나는 임상적 증상들로 항암화학요법이나 방사선치료에 수반될 수 있다]

다시 말해서… CAR-T에 의해 암세포들이 죽어나가고 있다는 것이다.

그리고 첫 주사로부터 28일후 CLL(만성림프성백혈병) 암세포의 흔적은 완전히 없어졌다.  그리고 주사 3개월과 6개월 후 각종 검사에서도 여전히 “이상무”

이러한 결과는 2011년 8월 10일자 각종 언론에 대대적으로 보도되었다.  이날까지 환자들은 약 10개월 동안 완전치료 상태를 유지하였다. 그리고 그 임상 (NCT01029366)은 계속 진행되었다.

2. 2012년 8월 6일  (Novartis & UPenn)

이날 Novartis는 UPenn과 CAR-T 기술 관련 광범위한 제휴를 체결했다고 발표했다.

Novartis and University of Pennsylvania form broad-based R&D alliance to advance novel T-cell immunotherapies to treat cancer 

이 보도에 따르면 양자는 펜실베니아 대학교 내에 the Center for Advanced Cellular Therapies (CACT)라는 연구개발 시설을 만드고, UPenn의 CART-19 (현재 Novartis code로는 CTL019)을 개발을 계속 하고, 또한 협력으로부터 나오는 다른 CAR-T 제품들에 대한 전세계 독점실시권을 노바티스가 가지는 것으로 되어 있다.

이 당시 Novartis는 임상2상을 4/4분기 정도에 할 것으로 예상했었다.

노바티스는  UPenn에 upfront, research funding, milestones, CACT 설립 기금(약 2천만불), 그리고 향후 로얄티 등을 주기로 했다.

FierceBiotech은 아래와 같은 제목으로 본 제휴를 설명하고 있다.

Novartis backs UPenn’s pioneering cancer immunotherapies

3. 2012년 12월 20일  (Novartis & Dendreon)

덴드레온 하면 국내에서는 중외신약에 인수되었던 바이오벤처 크레아젠을 생각할 사람들이 많을 것 같다. 덴드레온은 수지상세포를 이용해서 세계 최초로 FDA 허가를 받은 세포치료제 프로벤지(Provenge)를 개발한 회사이지만, 약효가 미미해서…. 엄청난 돈을 들여 만든 세포가공센터(Cell Processing Center)들이 놀고 있었다.

그 중 하나인 뉴저지에 있는 공장을 Novartis가 $43백만불을 주고 샀다. 그 곳에서 일하던 직원 100여명을 고용승계하면서…[FierceBiotech]

노바티스는 이 시설을 이용해서 CTL019의 생산을 지원할 계획이라고 알려졌다.

또한 몇일 전인 2012년 12월 9일에는 UPenn에서 보도자료를 통해서 임상1상결과들 (어린이 2명을 포함한 12명의 환자들이 임상에 등록됨)을 보도자료 형식으로 발표했다.

(1) 2010년 7월에 첫 임상 등록된 환자 3명 중 2명이 2년 이상 완전치료된 상태를 유지하고 있다.

(2) 총 12명 중 10명은 성인으로 CLL환자이다.  두명의 어린이는 ALL (Acute lymphoblastic leukemia)이다.

4. 2013년 12월 9일  (Novartis/UPenn)

미국혈액암학회(American Society of Hematology)에서 Carl June은 그 동안의 임상결과를 정리해서 발표했다. “다만 놀라울 뿐이었다”

FierceBiotech의 제목은 “Novartis/Penn’s customized T cell wows ASH with stellar leukemia data”  굳이 한글로 번역한다면, “노바티스/펜실바니아대학  “환상적인 백혈병 치료 결과”로 미국혈액암학회를 놀라게 하다….

22명의 소아 급성림프성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia) 환자 중에서 19명이 완전 치료. . 최초로 치료받은 환자는 20개월 넘게 생존… (완전치료된 환자 중 5명은 나중에 재발, CD19를 발현하지 않는 다른 암이 생김)

32명의  만성림프성백혈병(CLL, chronic lymphocytic leukemia)중에서 7명은 완전 치료, 15명은 약물에 반응…

2010년 임상시험에 등록했던 3명 중 2명은 아직까지도 생존…

FierceBiotech의 제목은 “Novartis/Penn’s customized T cell wows ASH with stellar leukemia data”  굳이 한글로 번역한다면, “노바티스/펜실바니아대학  “환상적인 백혈병 치료 결과”로 미국혈액암학회를 놀라게 하다….

5. 2014년 7월 7일  (Novartis/FDA)

Novartis는 CTL019가 미국 FDA로부터 “Breakthrough Therapy”지정을 받았다고 보도자료를 냈다.

Novartis personalized cell therapy CTL019 received FDA Breakthrough Therapy designation  노바티스의 맞춤형 세포치료제 CTL019가 FDA의 혁신치료제 지정을 받았다.

Breakthrough therapy 지정은 1) 생명과 관련된 위중한 질환에 대한 치료제 로서 2) 초기 임상시험에서 상당한 긍정적 결과가 제시되는 약물로서 FDA가 2013년부터 제도를 도입해서 지정하기 시작했다. 작년 10월까지 20여개의 약물들이 “혁신신약”으로 지정되었다. Breakthrough 지정을 받으면 개발 과정에 FDA reviewer들이 임상계획등을 하는데 함께 참여해서 나중에 허가받는데 결정적 도움을 줄 수 있게 된다.

Figure-1-Oncology-therapies-have-become-area-of-focus-for-breakthrough-designation

CTL-019는 세포치료제로서는 최초로 “Breakthrough” 지정을 받은 것으로 해당 적응증은 재발성/불응성 급성 림프성 백혈병(relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia)이다. 이는 임상 2상에서의 결과를 바탕으로 FDA에 신청한 것이다.

6. 2014년 10월 10일  (Novartis/Oxford BioMedica)

Oxford BioMedica는 꽤나 오래된 회사로 유전자치료제를 전문으로 하는 영국 바이오벤처이다. 한국의 바이로메드가 초창기 Oxford BioMedica와 협력하기도 했다.

이 회사는 사실… 그리 주목 못받고 있던 회사인데, 최근 CAR-T 관련해서 돈벼락을 맞았다.

Oxford BioMedica announces new process development and manufacturing collaboration which includes LentiVector license agreement

렌티바이러스 관련 옥스포드바이오메디카는 LentiVector라는 상품명의 고유의 벡터 (유전자를 세포내로 전송할 때 사용되는 바이러스 유전체로서 감염성을 줄인 것)를 가지고 있는데….

CAR-T의 경우 환자의 T세포에 CAR 유전자를 넣어주어야 하는데 앞에서도 보았듯이 초창기에는 Lentiviral vector에 CAR 유전정보를 넣어서 세포내로 넣어주면 겨우 5% 정도만 성공적으로 CAR 단백질이 T세포에서 만들어진다.

결국 얼마나 효율적으로 CAR 유전정보를 넣어줄수 있느냐가 생산 측면에서는 중요하다.

[이는 마치 small molecule 생산에서 수율과도 같은 개념이다]

높은 효율로 CAR 유전정보를 넣을 수 있는 LentiVector가 주목을 받은 것이다.

완전 돈벼락이다. 지분투자 4.3백만불을 포함해서 계약 시점에 총 14백만불을 받게 되고, 3년간 총 90백만불 (한국돈으로 약 1000억원)을 받게 된다.

자체 개발하고 있는 유전자 치료제 다 포기하고 CAR-T 관련 vector를 생산해도 될 듯하다.

오래 버티다 보면 정말 이런 돈벼락도 맞게 되나보다.

7. 2014년 10월 16일  (Novartis ^^)

Novartis announces CTL019 data published in NEJM demonstrating efficacy in certain patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL)

  • Preliminary study results show 27 of 30 pediatric and adult patients with relaped/refractory (r/r) ALL (90%) experienced complete remissions with personalized cell therapy, CTL019
  • Largest published cohort to date for CTL019, which served as the basis for recent Breakthrough Therapy designation from the FDA.
  • Sustained remissions of up to two years in r/r ALL patients with six-month event-free survival of 67% and overal survival of 78%.
  • Novartis and Penn have exclusive global collaboration to research, develop and commercialize CAR T cell therapies for the investigational treatment of cancers.

30명 중  27명이 완전관해를 경험, 전체 환자의 67%가 2년 동안 완전관해, 78%는 2년간 생존…

대상 환자가 재발성 혹은 불응성  ALL임을 고려하면 기적이다.

관련하여   NEJM에 논문이 발표되었으니 연구자들은 꼭 보길…

 

 

현재 Novartis와 UPenn은 현재 CLL, ALL, 그리고 lymphoma, myeloma 등 다양한 혈액암에 대해서 임상 1/2상을 진행 중에 있다. 또한 ALL, CLL은 현재 임상2상 중인데 이 자료로도 FDA에 NDA허가를 신청할 수 있을 것으로 예상하고 있다.

아마 2015년말 혹은 2016년에는 CAR-T가 FDA 허가를 받은 치료제로 시장에 나올 것 같다.

자가 유래 방식이어서 대량생산되는 제품은 아니지만, 그야말로 환자맞춤형이다. 그리고 그 치료 효과는 현재 나온 어떤 항암제보다 혁신적이고 놀랍다.

마침내 세포치료제가 언저리에서 가능성만을 제시하다가, 이제 다국적제약회사들이 사활을 걸고 개발하는 주류 품목이 되고 있다.

세상은 변한다. 그리고 점점더 빨리 변한다.

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