면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(6)

지난 번 글까지 쓰고 마무리하려고 했는데 어제 Novartis의 CTL019의 임상1/2 결과가 논문으로 공개되어서 좀더 자세히 볼 필요가 있어서 “진짜” 마지막으로 이번 글을 쓰고자 한다.

 


Headline으로는 사실 진짜 모습을 볼 수 없기 때문이다.  항상 세세함(Detail) 속에 뭔가 (보석일 수도 폭탄일 수도) 숨어있기 때문이다

해당 논문은 아래의 NEJM 논문이다.

Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia

Shannon L. Maude, M.D., Ph.D., Noelle Frey, M.D., Pamela A. Shaw, Ph.D., Richard Aplenc, M.D., Ph.D., David M. Barrett, M.D., Ph.D., Nancy J. Bunin, M.D., Anne Chew, Ph.D., Vanessa E. Gonzalez, M.B.A., Zhaohui Zheng, M.S., Simon F. Lacey, Ph.D., Yolanda D. Mahnke, Ph.D., Jan J. Melenhorst, Ph.D., Susan R. Rheingold, M.D., Angela Shen, M.D., David T. Teachey, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Carl H. June, M.D., David L. Porter, M.D., and Stephan A. Grupp, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2014; 371:1507-1517October 16, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1407222


1. 임상 설계

  • 대상환자군 및 환자수 : 소아(25명) 및 성인(5명), 재발성 혹은 불응성  급성골수성 백혈병환자들 (r/r AAL, acute lymphoblastic leukemia)
  • 투여약물: CTL019 ( anti-CD19 CAR T cells)
  • 투여약물의 준비 : 자가 방식 (환자 본인으로부터 백혈구성분채집술 leukapheresis 로 얻은 T세포에 lentiviral vector로 CAR 를 발현시킨 후 정맥 주사)
  • 투여약물의 용량 :  kg 당  0.76 ~ 20.6 X 10^6 의 CAR 발현한 T세포
  • 임상 등록번호: NCT01626495NCT01029366

2. 환자들의 기초특성 (baseline characteristic)

Baseline Characteristic of the Patients 1

소아는 25명, 성인은 5명으로 총 30명이다. 여자 12명, 남자 18명.

환자 중에 골수이식을 받은 사람은 소아 중에서 18명, 그리고 불응성은 성인 중에서 3명

소아 ALL의 경우 모두 재발성이고, 성인 중에서는 2명이 재발이고 3명은 원래부터 불응성…

결과적으로 모든 환자들이 재발성(27명)이나 불응성(3명)

Baseline Characteristic of the Patients 2

해당분야 의사도 아니기에 사실 몇가지 뜻은 알겠지만, 정확한 의미는 모르니.. 일단 통과(?)…. 대략적으로는 질환이 있는 상태라는 정도 확인. 그리고 원인유전자들을 몇가지 확인해 보았다는 정도…

3. 약물 투여 후의 체내 CTL019 세포의 증식과 소멸

CTL019가 CD19를 세포막에 발현하는 세포들을 만나면 체내에서 증식하는 성격을 가지고 있기 때문에 CTL019세포의 증식과 감소는 CTL019가 작용한다는 의미와 함께 CTL019를 작용케 하는 CD19표현 세포들이 있다는 의미가 있기 때문에 약물 자체가 좋은  PK/PD 지표(marker)가 될 수 있다.

아래의 그림에서 R은 재발을 의미하는데, 우선 R이라고 표시된 7명의 환자들 (2, 4, 5, 6, 8, 9, 29)을 주목하여 보자.

( X 축은 월단위의 시간, Y축은 개별환자들 총 30명을 표시한 것이다. 1~25까지는 소아, 26~30은 성인이다. 그리고 CTL019 의 확인은  flow cytometry(흐름세포분석법)를 사용하여 측정하였다)

Dection of CTL019+ Cells in Peripheral Blood

(1) 총 30명의 환자 중 CTL019 주사를 맞고 1개월 이내에 형태학적 완전관해(morphological complete remission)를 보였다.

[Morphological complete remission: 현미경적으로 관찰해서 질환 세포가 몇개나 있는지 보는 방법]

27명 중 22명은 flow cytometry를 사용한 미세잔존질환 (minimal residual disease) 검출에서 음성을 나타내었고, 3명은 양성을 보였고, 2명은 측정하지 못했다고 함.

(2) 형태학적 완전관해를 보인 27명 중에서 7명이 CTL019 주사 6주~8.5개월 이후에 재발(relapse)했다고 한다.

7명 중 3명은  CTL019가 없어지면서 CD19(+) ALL이 재발하였다.

[9번환자의 경우 약물투여후 한달만에 형태학적 완전관해를 보였으나, 측정한 미세잔존질환 진단에서는 양성 (0.22%)가 나왔고, 약 2주 후에 CD19(+) ALL이 재발하였고, 급속히 진행되어 사망했다고 한다.]

7명 중 다른 3명에서는  CTL019이 없어지지 않고  유지되었는데도  ALL이 재발했다. 이 ALL 세포들은  CD19이 없었다고 한다.  [원래 CD19(-)  ALL세포들이 일부 있었을 수도 있고, CD19 (+)ALL 세포가 변해서 CD19(-) ALL이 되었을 수도 있겠다]

4. 약물 투여 후 체내 CD19(+) 세포의 추이

  CTL019가  CD19를 발현하는 세포들 (일반적으로 모든  B세포 그리고 특히  ALL에는 더 많이 발현됨)을 인지해서 죽이는 기능을 하므로 CD19(+)세포의 유무는  CTL019가 작용을 잘 하는지 나타내 주는 PD(Pharmacodynamic, 약물동태학적) 표지marker가 된다.

아래의 그림에서 보면 다음과 같은 사실을 알 수 있다.  CD19+의 숫자가 flow cytometry상으로 전체 BPMC의 3%이상이면 CD19(+)로 보았다.

(1) 모든 환자들이 CTL019 투여 후 즉시 CD19(+)가 사실상 사라진다.

(2) R (재발) 환자들 중에서 4번환자, 5번환자, 그리고 8번환자는 재발된 ALL이 CD19(+)이다. 즉  약물투여전 체내에 있는  CD19(+) ALL이 숫자가 급격히 줄다가 곧  다시 증식한다. 위의 CTL019 그래프를 보면 알겠지만 이 4, 5, 8번 환자들은  CTL019 숫자가 빠르게 줄어든다.

(3) R(재발) 환자 중에서 2번, 6번, 9번, 그리고 29번 환자는 CD19(+) 세포들이 줄어든 상태로 유지됨에도 불구하고 ALL 세포들이 증식해서 질환이 재발한다. 이런 환자들은 애초에 ALL세포 중에 CD19(-)세포가 있었거나  (heterogeneity), CD19(+) ALL 세포들 중에 일부가 CTL019 공격을 피하기 위해  CD19 발현을 하지 않게 변했거나 일 듯한데.. 이번 논문에서는 어느 경우인지 명시되어 있지는 않다.

Positivity for CD19

5. 싸이토카인 방출 증후군(Cytokine-release syndrome) 관련 사항들

CTL019의 가장 중요한 부작용은 cytokine-release syndrome (사이토카인 방출 증후군)인데 이는 전에 논문에서는 tumor lysis syndrome이라고 표현되어 있었는데… 이번에는 cytokine release syndrome으로 표현되고 있다. 어쩄거나 암세포들이 급격히 죽어서 방출되는 세포질 내 물질들에 의해 인체가 급격한 면역반응을 보이는 것이다.

(1) 모든 환자(30명)에서 사이토카인 방출 증후군이 나타났다.

(2) 대부분의 환자 (30명 중 23명)들은 경증이어서 고열과 근육통(myalgia)여서 수일 이내에 곧 증상이 완화되었다고 한다.

(3) 7명의 환자에서 저혈압과 호흡곤란 등 중환자실(intensive care unit) 에 입원해야했다.  이런 환자들의 경우 인터류킨-6이 매우 높게 증가하는 것으로 알려져서 항 IL6 수용체(anti-IL6 receptor) 항체인 tocilizumab (상품명  Actemra, Roche제품)을 주사하면 증상이 곧 완화되면서 CTL019의 증식에는 영향을 미치지 않았다.

Level of Interleukin-6Baseline Disease Burden

[위의 그림에서 검은색 점은 약물에 반응을 보여 완전관해를 보인 환자이고, 흰색원은 아예 약물반응을 보이지 않은 환자들이다.]

그런데 이렇게 중증 사이토카인 방출 증후군을 보이는 환자들은 기본적으로 초기특성에서 질환부담(disease burden)이 높게 나오는 사람들일 경우가 많다고 한다. 위의 두 그래프를 비교해 보면 명확히 알 수 있다.

6. Bi-specific T cell Engager와의 비교

환자 중 3명 (2, 3, 20번 환자)들은 Amgen의 blintumomab (anti-CD3-CD19 bispecific mAb, AMG 103)  이었다. 이에 대한 CTL019의 결과가 있어서 흥미롭다 [이 점은 Sanofi의 이승주 박사 (https://www.facebook.com/sjleebio?fref=ts)께서 지적해 주신 점…. 듣고 보니 매우 흥미롭다]

환자 2: 완전관해를 보인 후에 다시 재발하였다.

환자3: CTL019에 반응을 보이지 않았다.

환자 20: CTL019로 인해 완전관해에 이르렀고 6개월 이상 CD19(-)로 유지되었다.

 Amgen은 BiTE(bispecific mAb T cell Engager)를 위해 Micromet을 11.6억불에 인수했었다. 현재 blinatumomab은 ALL을 대상으로 임상2상 중이다.

종양의사도 아닌 필자가 주워들은 지식으로 논문을 이렇게 정리해 본 이유는 CTL019가 워낙 혁신적인 결과를 보여주었기 때문에 내용을 좀 자세히 보면서 다른 약물들 혹은 다른 CAR-T나 TCR 기술들이 어떻게 나아가야 할지 혹은 나아갈 수 있는지를 생각해 보고자 함이다.

자세히 보면서 느낀 점.

1. 아직 장기간의 근원적 완치라고 하기에는 좀더 지켜 봐야 한다. 물론 현재의 결과만으로도 충분히 “충격적”이지만… 인간이 간사해서 이제 좀더 완전한것을 보고싶어하나보다…. CAR-T의 효력을 높이거나 다른 약물과 병용할 가능성이 있다.

2. 이번 임상은 2차 혹은 3차 약제로서 사용되었는데 1차약제 (즉, 발병 후 초기)에 사용된다면 오히려 훨씬 더 효과가 좋을 수 있겠다

3. CTL019세포가 ALL 세포를 완전히 억제하지 못하는 경우도 있다. (CD19(+)임에도 불구하고)

4. ALL세포들이 때로는 CD19을 발현하지 않음으로써 CTL019를 피해간다. 전체 중에서 작은 부분이기는 하지만…

 

참고하시길…..

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