면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(7)

진짜.. 마지막으로 하려고 했는데…. 오늘 FierceBiotech에서 나온 기사 (CAR-T와 유사한 기술로 미국 주요 VC들과  Sanofi가 새로운 회사에 투자하고 있다. 이름이 Unum) 를 보다가 관련된 아주 좋은 글을 봐서….. 번역하는 것으로 이번 시리즈는 진짜 마무리한다.  이 글을 굳이 번역해서 올리는 이유는 미국의 주도적인 초기투자 전문 VC 중  하나인 Atlas  Venture의 Partner인  Bruce Booth의 관점을 그대로 보여주고 있기 때문이다. 이사람이 Forbes에 쓰는 글을 보고 싶으면 여기로….

 

bruce-boothBruce Booth, Partner, Atlas Venture

 

아래는 필자의 사족을 달 필요가 없다고 생각해서, Bruce의 글을 번역한다.


 

More exciting news has emerged from the immuno-oncology field over the past couple weeks from both Penn/Novartis and NCI/Kite.  The former released new CAR-T data, widely heralded as “unprecedented” in its efficacy: in a trial of relapsed, refractory ALL patients, 90% had complete remissions after their infusions (27/30), and 78% were still alive after treatment, including the first ALL patient treated with the therapy over 2 years ago. Further, three patients used CAR-T as a bridge to curative allogenic stem cell transplant while in remission. Additional news came from the NCI/Kite team, who published a Lancet paper this month on their ALL/NHL Phase 1 trial, which also reported strong response rates on the order of 70%+ (here), intriguingly without the prolonged B-cell aplasia seen with other CD19 CAR-Ts.  These new data highlight the truly transformational potential of cellular immunotherapy.

지난 몇주간 면역항암분야에서 매우 흥미로운 뉴스들이 펜실바니아대학/노바티스 그리고 미 국립암센터/카이트로부터 나왔다.  두 회사들은 새로운 CAR-T 데이타를 공개였고, 대중들은 전례가 없는 대단한 약효라고 환호했다.  재발성/불응성 ALL환자에서 90% 이상이 완전관해를 경험했고 78%는 치료후까지도 계속 완전관해 상태를 유지하고 있다. 특히 첫 환자는 2년 이상 완전관해 상태에서 생존하고 있다. 환자 중 3명은 완전관해 기간 중 골수이식수술을 받아 완치를 시도했다.  NCI/Kite 의 결과는 최근 Lancet에서 공개되었는데, ALL/NHL(Non-Hodgkins Lymphoma)  임상 1상 결과에서 70%정도의 반응률을 보였는데 재미있는 것은 CTL019와는 달리 정상적인 B세포들은 잘 유지되고 있다. 위의 두 실험결과는 세포 면역항암치료의 혁신적인 가능성을 잘 예시하고 있다.

Although the data is new, the field is not – and it’s worth remembering how long breakthroughs take in this business.  The first CAR-T construct was described in a 1989 paper by immunotherapy pioneer Zelig Eshhar in PNAS (here).  Early first-generation constructs (more here), typically featuring a single signaling domain most commonly derived from the CD3z component of the TCR/CD3 complex, were explored with different antigens in different indications, but for most of the next two decades they had very minimal efficacy, and little to no sustained responses. Over that time, more advances were made in terms of signaling complexes and transmembrane chimeras.

사실 이 실험결과들은 아주 새롭지만, 이 분야 자체는 새로운 것이 아니다. 이 분야에서 이런 혁신적인 결과가 나오기까지 얼마나 오래걸렸는지를 한번 생각해볼 가치가 있다. 최초의 CAR-T 컨스트럭트는 1989년 Zelig Eshhar의 PNAS 논문이다.  초기 1세대 컨스트럭트들은 대부분 세포내에 CD3zeta 부분만 가지고 있고, 여러가지 항원들에 대해 테스트해 보았지만, 그 후 20년간 사실 약효는 미미했고, 약물반응은 오래 지속되지 못했다. 이 시간 동안 세포내 신호를 강하게 주기 위해 여러가지 시도가 되었었다.

The first reports of compelling clinical efficacy were in 2010, nearly 21 years after CAR-T constructs were first described, and Penn’s August 2011 NEJM patient report really catalyzed the field (here). Since that time, other labs have shown great data – like MSK and the NCI – and there’s been an explosion of commercialization interest in the field.

처음으로 제대로된 약효를 바인 결관느 2010년, 첫 CAR-T 컨스트럭트가 만들어진지로부터 21년만에 팬실바니아대학교의 결과로 2011년  NEJM에 발표되어 이분야에 활력을 불어넣었다. 그 이후 여러 실험실들-메모리얼슬론케이터링 혹은 NCI(국립암센터)에서 이 분야의 사업화관련 왕성한 활동들이 시작되었다.

What’s unusual and worth noting about the explosion in the CAR-T space is that it wasn’t the traditional venture community that dove in first – unlike a typical new modality such as RNAi or antibodies, where VC-backed companies have often led the charge (like Atlas’ investments early in Alnylam or  Morphosys, respectively). While many VCs had previously dabbled in cellular immunotherapy for years, nothing had worked well so there was little enthusiasm for the space, and little venture funding flowing into it.

 그런데 언급할만한 것은 이 분야에 산업화를 위해 몸은 던진 것은 새로운 분야를 늘 개척했던 전통적인 Venture Capital들이 아니었다는 것이다.  많은 VC들이 이 분야를 보아왔지만, 이 분야에 대해 별로 열광하지 않았다.

But it was Novartis, one of the largest of the pharmas, who boldly moved more quickly and more aggressively into the field than others, jumping into the dual risks of both cell therapy and gene therapy. Mark Fishman and his team at Novartis deserve real credit for opening up the commercial realization of this field. Their significant and landmark deal with the University of Pennsylvania around Carl June’s work (herehere) put the field under the spotlight and established them squarely as the leading large biopharma player in the space. Although it was still a very limited clinical story (e.g., the deal’s press release talks about three patients with responses), this big move into the space triggered a wave of renewed interest in cellular immunotherapy – which has continued to be supported by accumulation of great clinical data.

오히려 이 분야에 대담하면서도 빠르게 뛰어든 것은 가장큰 제약회사 중 하나인 Novartis였다.  노바티스의 Mark Fishman과 그의 팀은 이 분야의 사업적 가치를 새롭게 열어 놓은 것에 대해 인정을 받아야 한다.  팬실바니아 대학과 체결한 중요하고도 기념비적인 협력 계약들 (1, 2)는 이분야로 하여금 집중 조명을 받게 하였고, 노바티스를 이 분야의 주도자로 만들어 놓았다.  당시 임상자료는 매우 제한적이었지만, 노바티스의 이러한 움직임은 세포성 면역항암요법 분야에 대한 지속적 관심과 투자를 유도하기에 충분했다.

Several CD19-directed CAR-T constructs had shown early compelling efficacy by the time Novartis had done their deal with Penn – and these other groups (MSK, NCI, Hutchinson, etc) provided great academic partners for venture groups to pour into the field (e.g., Kite PharmaJuno Therapeutics, etc).

CD19를 표적으로 하는 CAR-T 기술은 지금까지 여러 그룹들 (Novartis/UPenn, MSK, NCI, Hutchinson 그리고 Kite Pharma, Juno Therapeutics)에 의해서 좋은 실험결과들을 보여주고 있다

But it is interesting to me that it required both compelling early clinical data and a Big Pharma jumping into such a “risky” field in a major way before the venture community got conviction. In some ways, the major clinical risk – do these constructs work – was eliminated before the venture and investment communities got fully engaged in this modality. The big risks now lay with late stage clinical studies, speed-to-approval, manufacturing and process optimization, marketing and distribution of a process-as-the-product therapeutic regimen – all of which require big capital infusions to wrestle to the ground, and are typically not the risks that venture capitalists fund to overcome. The big Series A and B financings at Juno, the IPO at Kite, the Celgene deal at bluebird – and many others – are a reflection of this significant capital requirement in the CD19 race today.

그러나 필자(Burce Booth)에게 흥미로은 것은 모험자본가 그룹들이 이 분야에 확신을 가지기 전에 대형제약사들이 먼저 뛰어들었다는 점이다.  다르게 말하면, VC들이 뛰어들기 전에 이미 기술적인 검증이 되었다는 것이다.  이제 산업계에 남은 이 분야의 리스크는 초기 기술관련된 것이 아니고, 후기 임상 관련하여 얼마나 신속하게 허가를 받고, 생산과 공정을 어떻게 관리하며, 마케팅과 치료로서의 제품을 기존 영업관행에 어떻게 연결시킬 것인지하는 위험으로 일반적인 VC들이 익숙하지 않는 분야로 매우 큰 자본을 요구하는 분야들이다.  이런 점은 Juno의 대규모  Series A 자금조달이나  Kite의 대규모 IPO 증자, 그리고 셀진의  bluebird와의 협력 계약 등에 잘 반영되어 있다.

[필자 사족: Juno는 Series A 에서 1.2억불(약 1300억원)을 모음. 이런 규모는 전통적 VC들이 일반적으로 들어오지 않는 규모임]

Atlas was very close to jumping into that race in the months that followed the Penn-Novartis announcement, but we failed to seize the opportunity fast enough for a variety of reasons. However, given the valuations in the field today, I suspect we’ll regret letting that one get away; chalk it up onto our version of the Bessemer “anti-portfolio” – awesome deals that got away.

 사실  Atlas는 Penn-Novartis 뉴스가 나온 후 몇 개월 동안에 이러한 투자에 참여하기 위해 검토를 했지만 몇가지 이유로 머뭇거리면서 참여할 기회가 없었다.  그러나, 최근 이분야 기업들의 기업가치평가를 본다면 투자를 못했던 것에 대해 후회할 것 같다.

About a year ago, sensing the CD19 race wasn’t one where we could compete to win as early stage venture investors, we began to shift our focus to “next generation” approaches in the CAR-T space. These include things like suicide switches to turn them off, alternative solid tumor antigen approaches, and allogenic off-the-shelf concepts. All of those are interesting, but the one area that got us really excited was Dario Campana’s work on a “universal” next generation engineered chimera aimed at augmenting the efficacy of antibody therapeutics (here, covered in SciBX here)– which has formed the basis of a new startup called Unum.

1년 정도 전에 현재 여러회사들이 개발하고 있는 CD19를 인지하는 CAR-T 기술 분야는 우리 ( Atlas Venture)같은 초기단계 투자가들이 뛰어들 분야가 아니라고 생각하고 차세대 기술들로 주의를 돌렸다. 그 중에는 자살스위치 [특정환경에서 넣어준 CAR-T  세포들이 자살하도록 하는 기작], 다른 고형암에 대한 항원에 대한 접근법, 타가방식의 기술 등이었다. 이 모두는 흥미로왔지만, 우리를 정말 흥분시킨 것은 Dario Campana의  기술로 항체치료의 효과들을 증진시킬 수 있는 새로운 chimera 기술로, 이 기술이Unum (우넘) 설립의 기초가 되었다.

[필자 사족:  Dr. Dario Campana는 St. Jude에서 최초로 anti-CD19 scFv CAR-T를 만든 사람이다. 현재 팬실바니아대학과 소송이 걸려있는 St. Jude의 해당 과학자이다.]

[위의 논문 제목은 T Lymphocytes Expressing a CD16 Signaling Receptor Exert Antibody-Dependent Cancer Cell Killing 이다]

 

Unum Therapeutics

Unum is a new cellular immunotherapy company dedicated to antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) therapeutics.  Today Unum announced its Series A financing, co-led by Atlas and Fidelity Biosciences, with participation from Sanofi-Genzyme BioVentures (here). This financing should advance Unum’s lead candidate through initial proof-of-concept clinical studies.

우넘(Unum)은 항체연결세포수용체 antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) 치료제 개발을 전문으로 하는 회사이다. 오늘 우노는 아틀라스와 피델리티 바이오사이언스가 공동 주도한 시리즈 A 에 Sanofi-Genzyme BioVenture와 함께 하여 마무리했다고 발표했다. 이번 자금조달은 현재 후보물질을 초기임상에서의 개념 입증하는데까지 사용될 것이다.

In short, ACTR technology enables genetic-programming of T-cells to attack tumor cells in an antibody-directed manner.  Unum’s ACTR constructs are not restricted to a single antigen or narrow set of tumors, but instead can be universally applied to augment any antibody-directed anti-cancer therapy with a cell-surface antigen.  Hence the name, derived from e pluribus unum – “out of many, one”.

간략하게 말하면,  ACTR 기술은 유전적으로 조작된 T세포가 항체에 의해 인도되어 암세포를 공격하도록 하는 기술이다. 우넘의 ACTR 컨스트럭트는 하나의 항원에 이나 좁은 범위의 종양들에 국한되지 않고, 어떠한 종류의 항체에 의해 유도되는 항암치료제 일반적으로 사용될 수 있다. 그래서 이름을 우넘 (여럿에서 나와서 하나)라고 지었다.

Unum’s ACTR approach leverages the huge portfolio of mAb programs directed against cancer antigens across the industry. This could be the “one CAR construct to optimize them all”. Pharma has been optimizing the mAb arsenal for decades – tuning PK, potency, epitope selection, etc; Unum’s platform doesn’t reinvent those features but leverages them. Furthermore, most cancer-directed mAbs have also been optimized for ADCC effects through CD16 binding – making them ideal pairings for Unum’s technology. Finding the right set of antibody partners for the Unum platform, whether it be approved drugs or development-stage mAbs, is a big focus for the company.

우넘의 ACTR 기술은 업계에서 사용되고 있는 다양한 종양항원에 결합하는 항체 프로그램들에서 사용될 수 있다. 즉 모든 것에 대해 최적화된 일종의 CAR라고 할 수 있다. 제약회사들은 그 동안 항항체 약물들을 최적화하기 위해 노력해 왔다.  우넘의 기반기술은 이런 노력들을 다시 할 필요없이 활용할 수 있다. 대부분은 항암제용 항체들은 CD16에 결합함으로써,  ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity)에 최적화되었기 때문에 CD16을 활용하는  Unum의 기술과 조합이 되기에 좋다.  현재 우넘은 우넘의 기반기술과 어떤 항암 항체치료제와 병용으로 실험할지를 하는 것에 집중 연구를 하고 있다.

 

===이 다음부터는 좀 전문적인 내용이고 언급된 Dr. Dario Campana의 논문을 읽어보는 것이 좋을 것 같아 번역을 생략하고자 한다.

 

결국 현재의 특정 항원에 기반한 CAR 기술이 아니고 기존 항체치료제들의 ADCC 기술을 활용하는 전략이라는 것이다. 더 관심있는 분들은 한번 정도 읽어 보면 좋겠다.

In addition, ACTRs leverage years of experience in CAR-T cells and construct optimization (i.e., 3rd generation protein chimeras), but adds features like dose titration (via administered antibody dosing regimens) and cessation of therapy (by no longer dosing the antibody, these ACTR cells will not be effective). These attributes are very unique among CAR-T stories today. Most CAR-T’s expand in vivo so dose titration in a conventional sense is difficult, and in many cases the engineered T-cells appear to be active “forever” – i.e., the on-going B-cell aplasia seen in most of the CD19 CAR-T clinical studies to date. These unique features of ACTRs should also open up solid tumor targets in particular.

 

In addition to a compelling scientific and clinical approach, Unum has a superb founding team:

  • As mentioned above, Dario Campana is the company’s Scientific Founder and a real thought leader in the field of cancer cell therapies. At the National University of Singapore (NUS), he developed the ACTR technology that forms the basis for Unum. Before NUS, while at St. Jude Children’s Research Hospital, he created the CD19-CART construct that Carl June took into the clinic and demonstrated such profound activity.
  • Chuck Wilson is Unum’s founder and CEO, and has been both a Pharma BD executive and a serial Atlas-backed entrepreneur. Chuck drove the BD aspects of the landmark Novartis-Penn deal, as head of partnering for research and early development. Before Novartis, Chuck was a founder and biotech executive at Archemix, a prior Atlas portfolio company in the aptamer field. We’ve worked with Chuck for the past thirteen years either as investors or potential collaborators.
  • Lastly, Unum’s Chief Scientific Officer is cancer biologist Seth Ettenberg, who was most recently Cambridge site head for Novartis Oncology Biotherapeutics. Seth has extensive immuno-oncology expertise, leading the scientific aspects of the Novartis-Penn CAR partnership, as well as helping with the acquisition and integration of checkpoint-focused CoStim Pharma.

We expect early patient data in 2015 at Unum. Like most product engines, Unum has been and will continue to be discussing with pharma partners around the opportunity to expand the number of antibody-directed programs we’re exploring. We expect to have advanced those dialogues significantly over the coming months.

 

우리는

 

It’s exciting to be a part of such a transformational field, and a unique approach within it – looking forward to working with Chuck, Dario, Seth, Michael Gladstone at Atlas, Ben Auspitz from Fidelity, and Bernard Davitian at Sanofi – to help build Unum into a great new immunotherapy story.

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