자살폭탄 장착 카트(CAR-T)

logo1

살아가면서 듣는 순간 “머리를 맑게 하며 감동을 주는” 아이디어를 만나기란 그리 쉽지 않다. 그리고 그런 사람이나 혹은 아이디어를 만나면 정말 즐겁고 유쾌하다.

[단, 그런 아이디어가 다른사람에게 발표될 정도의 data가 되기까지는 난관돌파의 많은 수고가 있어야 하니.. 더 경의를 표하게 된다.]

오늘 FierceBiotech에 아래와 같은 기사가 나왔다.

Grabbing a quick $55M venture round, Bellicum Pharma ponders an IPO

 

Bellicum Pharma 는 텍사스 휴스톤에 있는 회사로 국내에는 잘 알려진 회사는 아니지만 꽤 재미있는 아이디어를 오랬동안 연구해온 회사이고 Balyor 의과대학 (Balyor College of Medicine)교수인 Dr. Kevin Slawin과 David Spence 두 사람이 과학적 창업자들로 2004년 설립되었는데….

약간 딴 일을 하다가 2010년 전후부터는 현재의 Pipeline에 집중했는데, 파이프라인을 보면 아래와 같다.

 

Screenshot 2014-08-28 at 08.49.42 오후

기술은 크게 CaspaCIDe 라는 기반기술과 DeCIDe라는 기반기술이 있는데….오늘은 요즘 주목을 받고 있고 가장 앞선 과제(BPX-501, 임상1/2상)에 해당되는 CaspaCIDe에 주목하고자 한다.

 

기술은 기본적으로 세포치료제이고, 특징이라면 투여 후 부작용이 우려되면 화학약물을 먹여서 세포치료제들 내에 미리 설치해둔 자폭 메카니즘을 활성화시켜서 투여한 세포치료제들을 다 죽여버릴 수 있다는 것이다.

작동원리는 아래 그림과 같다.

Slide5

(1) Donor 세포 내에 자폭 프로그램 이식…

우선 세포내에 retrovirial vector를 이용해서 AP1901이라는 화학물질이 있을 경우에만 이중체화(dimerization)되어서 활성을 띄도록 하는 변형이 된 capase 9 (iCas9)가 donor 세포에만 발현되도록 한다.  bomb-trigger인  AP1901이 결합하는 부위는 FKBP12의 자연형에서 36번위치의 Phenylalanine을 Valine으로 바꾼 FKBP12Fv로 넣는다.. AP1901이 자연형 FKBP12보다 FKBP12 F36V에 1000배 이상 강하게 결합하기 때문이다.   iCas9의 자세한 구조를 알고 싶으면 아래 그림을 참고…

Screenshot 2014-08-28 at 10.10.15 오전

(2) 문제 발생시 bomb-trigger 작동시키는 신호 물질 투입

혹시라도 투입한 세포치료제가 문제를 발생시키면  AP1901을 투입한다. 그러면 iCas9이 이중체화되면서 caspase 9 활성이 생겨서 이후의 일련의 연쇄반응을 통하여 Programmed cell death (apoptosis)를 일으켜서 세포를 자폭하게 한다. AP1901은 FKBP12에 결합하는 tacrolimus (면역억제제)의 유도체로 구조는 아래와 같다. 사실 자연상태의 FKBP12에 결합력이 약해서 절대로 약이 될 수 없는 “떨거지” 화합물이 뜻밖에도 매우 유용하게 사용된 것이다.  참고로 AP1901은  Ariad Pharmaceutical이 만든 화합물들 중 하나로 Bellicum도 FKBP12F36V와 A1901을 모두 Ariad Pharmaceutical로부터 실시권을 받았다.

Slide3

파이프라인에서 보았듯이 현재 가장 앞선  BPX-501은  조혈모세포 이식할 때 donor cell에 iCas9을 넣어서 문제 발생시에 신속하게 투입한 세포를 죽일수 있도록 한 것이다.

이러한 원리는 CAR-T에도 사용할 수 있다. 즉 CAR-T 세포에 iCas9을 발현하는 retroviral vector만 넣어주면된다. 이 경우 혹시 있을지 모르는 Cytokine storm 과 같은 부작용에 대비할 수 있는 anecdote 내장형 세포치료제가 된 것이다.

[실제 Round A-B에서 1년 사이에  3억불 이상을 모았던  Juno Therapeutics의 경우 올해 4월에 CAR-T 투여받은 환자 두명이 죽으면서 FDA에서  clinical hold를 내리기도 했다.  결국 15일만에 clinical hold가 풀려 다시 임상을 재개하기는 했지만….]

iCas9 에 관심이 더 많으면 아래의 논문을 한번 보길 바란다.

제목: Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell therapy.

논문을 다운받아 읽고 싶으면 아래로….

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1106152

단순한 화합물을 약으로 쓰는 게 아니고 살아 움직이는 세포를 치료제로 개발하면서 정말 10년전만해도 상상할 수 없었던 일들이 바이오텍 업계에서 일어나고 있다… 재미있다.

Advertisements

봐도 봐도 좋은 카트(CAR-T)

CAR-T가 다시금 놀라운 소식을 전해 주었다. 관련한 FierceBiotech의 제목은 이렇다.

UPDATED: Kite Pharma spikes on its second take of CAR-T cancer study

http://www.fiercebiotech.com/story/kite-soars-early-evidence-car-t-treatment-quells-cancer/2014-08-25

 

임상1/2상 중인 과제인데, 중간결과만 놓고 보면 아래와 같다.

Slide3

B cell lymphoma와 leukemia 환자 12명 중 8명이 완전관해(Complete response)를 그리고 4명이 부분관햬(Partial response)를 보였다. 항암제 불응성 DLBL의 경우 완전 말기라고 봐야 하는데 7명중 4명이 완전관햬(Complete response)그리고 2명이 부분관해인데, 완전관해의 경우 최고 현재까지 22개월 이상 유지….

결과만 놓고보면 정말 놀랍다.

 

임상시험의 공식적인 내용을 보면 아래와 같다.

Slide2

이 임상 시험을  clinicaltrials.gov에서 찾아보면  sponsor 가 회사가 아닌  NCI로 되어 있다. 하지만 실질적인 스폰서는  Kite Pharmaceutical이라는 바이오벤처로 2014년 6월 20일 NASDAQ에 상장하면서 $128백만불 자금을 조달한 바이오벤처이다.

이 기술은 CAR-T라고 하는데 이 기술을 이용해서 항암세포치료제를 개발하고 있는 곳은 Novartis, Juno 등이 있다.

이 회사의 기술은 환자의 혈액으로부터 백혈구성분분리채집(leukapheresis)이라는 좀 고통스런 과정을 거쳐서… 백혈구를 채집 한 후 그 중에 T세포에 특정 항원에 결합력을 가진 chimeric antigen receptor 유전자를 가지고 있는 retrovirus vector를 넣어서 T세포들이 특정 항원 (이 경우는 CD19)에 결합하도록 ex vivo로 T 세포를 가공한다. … 그리고 다시 환자에게 iv infusion을 통해 환자에게 주사한다.  임상의 주요 내용은 아래 그림과 같고 자세한 내용은 ClinicalTrials.gov를 참고하기를….

Slide2

간단하게 말하면 암세포의 특정 항원에 찾아가서 결합하게 만든  T세포를 자가세포치료제 형식으로 개발한 것이다.

현재 이 회사의 시가총액은 10억불…… IPO 근처에서는 직원 수 27명 짜리 회사의 시가총액이 14억불까지 올라갔었다….

Screenshot 2014-08-27 at 05.15.55 오후

회사의 파이프라인을 보면 모두 세포치료제이고 진행은 아직은 초기단계이다.

Screenshot 2014-08-27 at 05.09.58 오후

이번에 중간결과가 나온  KTE-C19 CAR는 혈액암의 주요 표적인 CD-19를 항원으로 하는 CAR이고 현재 임상1/2상 초기 단계인 EGFRvIII CAR는 고형암들의 표적 중에 하나인 EGFRvIII (Epidermal growth factor receptor variant III)를 항원으로 인식하는 CAR이다.

진행단계에 비해 너무 고평가 된것이 아니냐고 의문을 품을 수 있지만, 항암제의 약효가 이렇게 좋으면 임상1/2상을 조금만 확장해도 NDA filing이 가능한 pivotal study가 되므로 궂이 임상1,2,3상을 따질 것 없이 잘 design된 실험 하나로 FDA허가를 신청할 수 있는 점을 고려하면….

이 회사의 다른 기술은 여기저기에  Cell Processing Center (이말을 하면 아마 덴드리온 투자를 했거나 관심있었던 분은 발작을 일으킬지도 모르겠다) 가 필요하지 않도록, 한곳의 시설에서 세포를 가공한 후에 얼려서 환자가 입원한 병원으로 배송할 수 있는 cryo perserving기술이다.  배송을 위한 기간이 늘어나면서 상업성이 훨씬 커진 것이다.

물론 가격이 어떻게 형성될지는 두고 볼 일이지만, 일단 의학적인 큰 발전이라고 할 수 있다.

 

참고로 Novartis가 CTL019라는 프로젝트 코드명으로 이분야에서는 가장 앞서 있고 FDA로부터 지난 2014년 7월 14일자로 혁신신약지정(Breakthrough status designation)을 받았다….. 약 80명 정도의 환자에 투여되었고, 첫 투여받은 말기 혈액암환자가 4년이 지난 현재까지 잘먹고 잘살고 있다고 자랑하고 다닌다.

Novartis’ leading CAR-T cancer therapy gains breakthrough status at the FDA

또한 Pfizer가 Novartis 나 Kite와는 전혀 다른 방식으로 자가세포치료제가 아닌 동종세포치료제-다른 사람의 세포를 사용-을 연구하는 프랑스의 Cellectis와 거대 예약을 하기도 했다.

Pfizer buys big into CAR-T with sweeping Cellectis deal

Slide4

 

올해는 이래저래 CAR-T의 해이다….

필자의 예측으로 2015년말/2016년초에 Novartis의 CTL019가 FDA의 허가를 받으면 아마 혈액암 분야에서 상당한 변화가 있을 것 같다. 아래는 Novartis의 진행 중인 임상의 주요 내용이다. 자세한 내용은 다시 clinicaltrials.gov 참고

Study title: Phase IIa Study of Redirected Autologous T Cells Engineered to Contain Anti-CD-19 Attached to TCRz and 4-Signaling Domains in Patients With Chemotherapy Relapsed or Refractory CD19+ Lymphoma

Estimated Enrollment:55

Study Start Date:January 2014

Estimated Study Completion Date:July 2015

Estimated Primary Completion Date:July 2015 (Final data collection date for primary outcome measure)

 위와 같이 잘 진행된다면 2015/6년 중에 FDA로부터 허가를 받을 듯하다.

 

닉슨이 뭔지 모르고 선포한 War Against Cancer…. 이제 조금씩 뭔가 보이는 것 같다는 생각이 든다.

Pfizer가 낳고 J&J가 키우고… ViaCyte의 재미있는 인생역정…

오늘 FierceBiotech에 재미있는 뉴스가 하나 났다. 다국적 제약회사들이 세포치료제들에도 관심이 있음을 보여주는 좋은 사례이면서 동시에 우리에 시사하는 바가 많다.

J&J pours another $20M into ViaCyte and sizes up its diabetes treatment

제목에서 알 수 있듯이 J&J가 $20백만불을 썼는데…. $20백만불을 주고, 전환사채를 받았다. 그리고 VC-01이라는 배아줄기세포 유래 세포치료제 (1형 당뇨병)에 대한 option을 가지는 구조이다.

ViaCyte의  VC-01은 놀랍게도 배아줄기세포를 이용한 동종(Allogenic)방식의 세포치료제이다. 최근 FDA로부터 IND clearance를 받아서 매우 기분 좋아하며… 소고기 사먹고 있다.

ViaCyte, Inc. Announces FDA Acceptance of IND to Commence Clinical Trial of VC-01 Candidate Cell Replacement Therapy for Type 1 Diabetes

좀 자세히 알아보면…..

이 회사는 배아줄기세포 유래 어느정도까지 분화된 줄기세포를 특수 용기에 넣어서 인체내로 이식하는 방식을 취한다.

– 세포의 영향분을 공급하고 세포의 생성물(예를 들면 인슐린)이 이동할 수 있는 투과성이 있는 테플론(teflon)기반 먁을 이용하여 용기를 만든다.

– 우선 이렇게 하면 자가(autologous)가 아닌 동종(allogenic)으로 할 수 있다.

– 혹시라도 세포가 다른 방향으로 분화되어도 환자의 다른 곳으로 이동이 안된다.

– 세포의 영향분을 공급하고 세포의 생성물(예를 들면 인슐린)이 이동할 수 있는 투과성이 있는 테플론(teflon)기반 먁을 이용하여 용기를 만든다.

이 회사는 이러한 용기를  Encaptra라고 부른다. 간단하게 그림으로 나타내면 아래와 같다.  실제 세포치료제가 Encaptra 막 안에서 작용하는 것이다.

Screenshot 2014-08-23 at 11.18.58 오전

 

배아줄기세포를 배양하여 양을 늘린 후에 2주간의 특수 분화과정을 거쳐 배아줄기세포를 췌장베타세포 전구체 (beta cell precursor)  단계까지 분화시킨다. 그 다음 이 전구체 세포를 소량씩 분획을 한 후 얼려서 장기 보관을 한다.   즉 대량생산 후 장기간의 보관이 가능한 생산 공정을 확립한 것이다.

그 과정을 도표로 하면 아래와 같다.

Screenshot 2014-08-23 at 11.23.40 오전

1) Stage 0: Working cell bank에서 인간배아줄기세포를 꺼내서 약 15일간 배양하면서 증식시킨다. (10^7개까지)

2) Stage1~4: 약 12일간의 분화배양과정을 거친다.

Stage1: 다양한 분화단백질들 칵테일을 넣어 stage 0의 hESC(human Embryonic Stem Cell)을 DE(anterior definitive endoderm)단계로  분화시킨다.

Stage2: 다른 종류의 분화단백질들 칵테일을 넣어주어 FE(Foregut Endoderm)단계로 분화시킨다.

Stage3: 또 다른 종류의 분화 단백질 칵테일을 넣어주어 PF(Posterior Foregut)단계로 분화시킨다.

Stage4: 또 다른 칵테일을 넣어주어 PE(Pancreatic Endoderm)단계로 분화시킨 후 분획해서 얼린다. 이단계까지 분화된 세포를 PEC-01이라고 한다. [보통의약품 기준으로 한다면 원료의약품에 해당된다]

[ 어떤 단계에 어떤 분화유도단백질 칵테일을 넣는지 알고 싶은 분이 있다면 아래 연결 링크에 가서 동양상의 7분 30초 정도를 보면 잘 나옴]

http://thesciencenetwork.org/programs/stem-cell-meeting-on-the-mesa-2011/panel-3-allan-robins

3) 제품 단계:  위의 4단계를 마친후 얼린 것을 필요할 때 녹여서 Encaptra에 넣는다. 이렇게 포장까지 끝난 것을 VC-01이라고 한다.

4) 이렇게 준비되면 환자의 피하에 이식한다.

 작년 10월에 올린 회사 발표 상황의 동영상이 아래에 있으니 차근차근 보면 꽤 많이 배울 수 있다.


이렇게 이제 임상 1상을 하게 되었으니 역사가 짧은 회사라고 생각하면 오산이다.

회사는 1999년도에 설립되었다. 당시의 이름은 NovoCell Inc. …

꽤나 오랜 시간을 통해 각 단계별 분화유도단백질 칵테일을 완성하고, 또 적절한 투과성을 가져서 세포치료에 영향분과 산소를 공급할 수 있게 하면서 동시에 만들어진 베타셀이 만드는 인슐린을 혈류로 보내는 성격을 가지는 teflon기반 포장지(?)를 만드느라 고생을 했다.

2008년 12월 19일에는 이걸 주제로 Pfizer와 계약을 해서 upfront 받아서 소고기 사먹기도 했다.

Pfizer Obtains Rights to Novocell’s Pancreatic Progenitor Cells for Diabetes Therapeutics

그런데 이게… 생각대로 되지 않아 (어떤 요소들이 성과가 없었는지는 모른다) 흐지부지되고.. 급기야 2010년 5월에 회사 이름을 살짝 바꾼다. 그래서 생긴 이름인  ViaCyte Inc….. (민증 세탁을 한 거라고나 할까?)

그로부터 4년이 넘게 지나서 IND가 승인이 되고 몇일 후에 Janssen과 주식투자계약과 함께 VC-01의 우선권계약을 하게 된 것이다.

설립된지 15년만에 이루어낸 결과이다.

우선 이회사의 성과를 요약하면…

1. 인간배아줄기세포로부터 잘 정의된 분화유도단백질들 칵테일을 단계별로 넣어 베타세포 전구체까지 분화시키는 기술을 개발했다.

2. 이러한 세포치료제를 host의 면역체게와 교류가 없도록 하면서 동시에 인슐린이 자유롭게 드나들 수 있는 투과성 막에 붙잡아두는 기술을 개발하였다.

3. 이러한 제품으로 동물에서 다양한 실험을 해서 안전성과 약효를 확인하였다.

4. 대량생산 후 얼려서 장기보관하는 기술을 개발하였다.

이 기술이 아직 어떻게 입증이 될지 하는 것은 미지수이다. 하지만 Enzyme Replacement Therapy 라는 용어에 대비되게 Cell Replacement Therapy라는 세로운 방식을 통하여 재생의약을 대량생산과 유통이 가능한 형태로 만들어 냈다는 측면에서는 상당히 인정을 받아야 할 것 같다.

 

좀더 과학적인 깊이를 더함으로써 다른 사람들(예를 들면 Geron..) 이 포기한 인간배아줄기세포를 이용하여 의료수요가 매우 높은 1형당뇨병 분야에서 상당히 근본적인 치료를 할 수 있는 기술을 성숙단계까지 만든 과학자들과 투자가들에게 찬사를……

 

이장영님(Jay’s Blog) 께서 제 글을 인용하며 올리신 blog http://blog.leenjay.com/2014/08/20/commitment-or-curiosity/ 과 함께 보시면 이러저런 생각을 같이 할수 있지 않을까 생각해 본다.

Novartis….세포치료제에 feel 받았나?

태반유래 줄기세포….

Novartis 가 세포치료제에 꽂혔다.??

이스라엘의 태반유래 줄기세포 치료제 회사인 Gamida Cell과 아래와 같은 계약을 맺었다.

  Equity investment : $35백만불 (15% 지분 취득)

 그리고 나중에 licensing right을 행사할 수 있는 option이 있다… option 행사시의 조건은…

  Upfront payment: $165백만불

  Milestone payment: $435백만불

 대상제품: StemEx (태반유래 혈액암 치료용 세포치료제) 임상 2/3중.

Gamida Cell은 태발유래 줄기세포가 보통 매우 작은 비중이기 때문에 증식과 분리가 어려운 문제점을 고유한 기술로 극복했는데…..

줄기세포는 증식이 많이되면 특정세포로 분화되고, 분화되면 줄기세포 특성을 잃어버리게 된다.

Gamida는 증식은 시키되 분화가 되지 않도록 하는데 저분자화합물을 사용했다. 하나는 구리금속을 잡아두는 화합물은 chelator를 사용하는 것이다. 배양액에 구리가 없으면 증식은 많이 되지만, 분화는 안되서 줄기세포의 성격(Stemness)를 유지하면서도 세포수를 늘릴수 있다고 한다.

노바티스가 CAR-T기술에서 세포치료제 분야에 큰 획을 그었는데 이제 줄기세포치료제까지 진출하면서 세포에 feel을 받은 듯하다.