Erbitux Series 8. 에필로그… 후기 및 연대기표

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

 

1984년 설립되고 2008년 11월에 Eli Lilly의 100%로 자회사로 사라진 임클론은 미국 바이오텍 산업 -과학, 특허, 사업, 그리고 금융시장-의 다양한 모습을 알 수 있는 사례이다. 물론 다른 회사들도 좋은 사례이긴 하지만, 기업의 속속들이까지 노출되는 경우가 없는데, 다양한 이유로 해서 -주로 법정다툼들- 자료가 잘 정리된 회사이다.

바이오텍 산업은 눈에 보이지 않는 지식을 기반으로 하며, 그야 말로 규제의 바다를 항해해야 하고, 투자로부터 흑자전환까지 10년 이상 소요되어 – Vertex의 경우 20년 넘게 걸림- 자본시장에 극도로 의존하는 산업이다.   또한, 과학의 발달 정도로 본다면 물리학이나 고전적 화학이 이미 정립을 넘어  “Antique”해지는 단계라면 생물학은 이제 겨우 정체기를 벗어나 발전 속도에 탄력을 받은 정도이기 때문에 21세기에 가장 많은 Innovation이 나온다면 분명 바이오 분야일 것이라는 점에서 앞으로의 사업기회는 무궁무진한 산업이다.

이런 점에서 현재까지의 바이오텍의 속성을 잘 이해하고, 앞으로의 전망을 발전시키고 가다듬는(sharpening process) 과정을 반복하는데 있어 ImClone/Erbitux는 정말 살아있는 교과서역할을 할 수 있다.

1993년 LG화학(현재 LG생명과학)에 입사해서 그 당시 세계와 당당하게 경쟁하던 기상을 느끼며 직업생활을 시작한 필자도 어느덧 이 바닥에 20년이 넘은 중년이 되었다.

앞으로 20년 더 일한다면, 국내의 많은 과학자들이 임클론에 나오는 학자들, 사업가들 그리고 투자가들처럼 국제적인 인정을 받으면서 세계적인 영향력을 끼치는 사람들로 성장하길 희망한다.

그래서 20년 후 이런 종류의 글을 쓰면서 대전 전민동 WaBar가 전설의 장소로 기억 되고, 테헤란로의 카페들이 기라성같은 바이오텍들이 운명처럼 시작된 곳으로 추억되길 바란다. 판교에 수많은 바이오텍들이 탄생하고 성장하길 바라고, 많은 대학들과 병원들이 역사적인 약물들에 대한 아이디어와 과학적 실험결과들이 만들어지는 곳이 되길 소망한다. 그리고 그 과정에 최소한 “사업개발”의 분야와 바이오텍 사업전략의 분야에서 작으나마 역할을 할 수 있기를 소망한다.

 

연재를 마무리하며 참고할 만한 자료들을 정리해 본다. 아래 열거된 이외에도 구글링을 하면 더 좋은 자료들도 많을 것이다.

1.   The Cell Game, Alex Prud’homme 저, HarperCollins e-books. 킨들버전도 있음. 임클론 초기부터 2002년 말까지의 이야기

2.   Placebo or Panacea: The FDA’s Rejection of ImClone’s Erbitux Licensing Application

3.  “Practical Lessons from a “Made for TV” Patent Litigation: The Trial of Yeda Research and Development Co. Ltd. v. ImClone System Inc. and Aventis Pharmaceuticals Inc.” , The Federal Law (Jan 2008)

4. 뉴욕주 지방법원 판결문. https://www.courtlistener.com/nysd/edxR/yeda-research-and-development-company-ltd-v-imclon/

5. 기타 주제별로 wikipedia 와 구글 검새을 통하여 자료 찾음.

 

그리고 임클론 관련하여 나름 정리한 연대기표를 첨부한다.  읽으시는 분들에게 조금이나마 도움이 되길….

 

1984                          Joseph Schlessinger, Waterfield and Axel Ullrich(who discovered Her2 gene later published in Nature that mutated EGF R  is erb-b.

1984                          Late 1984 Ullrich presented the data on neu-2

1984                          ImClone Founded [HQ Bridgewater, NJ, research HQ in NYC]

1985                          Joseph Schlessinger went to Meloy Laboratories Inc. in Maryland for sabbatical position and made a couple of anti-EGFR mAb

1986                          mAb-toxin conjugate concept conceived at Michael Sela’s lab [co-developer of Copaxane]

1987 Jan                   Schlessinger and researchers at Sela’s lab discussed about magic bullet concept

                                    Schlessinger provided two mAb against EGFR to Sela’s lab

1987 Oct                   ImClone tried IPO in vain (due to market crash). Carl Icahn (Sam’s poker- and tennis-playing buddy) invested in ImClone

1988 March             Schlessinger re-visited Weizman for seminar and received copies of results and a draft manuscript

1988                          Ester Hurwitz and Michael Sela and co-workers published observations  about synergistic effect of mixtures of mAb and cytotoxics at Journal of the National Cancer Institute. Sela primary author, Schlessinger one of the 6 authors

1988                          Meloy sold to Rorer, and Rorer wanted to commercialize new drugs from Schlessinger’s research

1988 Sep                   Rhone-Poulenc Rorer filed 688 patent [Rhone-Poulenc Rorer 는 Rhone-Poulenc의 자회사로 1999년 Hoechst Marion Roussel과 합쳐져서 Aventis가 된다. HMR은 1995년 Hoechst AG, Roussel Uclaf, 그리고 Marion Merrel Dow의 합병에 의해 형성됨]

1991 Nov                 ImClone succeeded in IPO, raising $31.7m

1992 spring             ImClone faced bankruptcy

1992 April               Sam met Dr. Mendelsohn at a café on Manhattan [Chair of MSK Cancer Center’s department of medicine]

                                    Licensed the patent from UC San Diego and converted into a chimeric mAb

1993 May                 ImClone raised $10.4m from the second offering [private placement]

1994                          ImClone licensed 688 patent from Rhone-Poulenc Rorer

1994                          ImClone tested several combinations with C225

1994                          IND filing by ImClone

1994 Dec                  P1 started at Memorial Sloan Kettering, Yale Cancer Center, University of Virginia, and MD Anderson, University of Alabama

1995 March             P1 SAD finished with 13 patients

1995 May 19           Dr. Mendelsohn presented the result at 35th ASCO in Atlanta

1996                          Dr. Mendelsohn moved to MD Anderson Cancer Center as President

1997 Nov                 Shannon Kellum diagnosed colorectal cancer when she was 28.

1998                          Shannon got surgery and several rounds of chemo with irinotecan, oxalipatin and Xeloda

1998                          Merck KGaA lincesed  C225 for European market at $60m

1998 May 4              NYT featured Dr. Judah Folkmann’s work [endostatin and XXX]

1999 March             Shannon’s tumor growed too much and became refractory

                                    Dr. Mark Rubin recommended C225 to Shannon

                                    Shannon dosed with C225 for a month, once a week basis

1999 April               Shannon’s cancer shranked by 50%

1999 Sep                   By the end of Sep., the C225/irinotecan shranked 80% of her tumors.

1999 Dec                  Shannon’s tumors shranked to resectable size and Dr. Rubin did surgery to remove them.

1999                          ImClone started a new trial for colorectal cancer with Dr. Leonard Salt (Study 9923 trial)

1999                          Aventis the merge between Rhone-Poulenc and Hoechst Marion Roussel

2000 Jan                   ImClone requested Dr. Sela for notebooks related to the 688 patents

2000 May                 Dr. Mendelsohn presented the interim data on 9923.

2000 May                 USA Today featured Shannon’s story

2000 May 22           Shannon appeared on ABC’s Good Morning for an interview.

2000 Aug 11            End-of-Phase II meeting at Woodmon I building in Rockville, Maryland

                                    FDA: Susan Jerian, Patricia Keegan(Susan’s boss)

                                    ImClone: Harlan Waksal, three RA experts, five oncologists including Lez Saltz

2001 Jan26              Fast-track status granted by FDA, [randomized C225 stand-alone study]

2001 March             mid-March 27.94$ per share

2001 April 1            Enrolled a small group of patients for the single-agent study

2001 April 17         688 patent issued (Covering method of combining mAbs with chemotherapy drugs  [US Patent No. 6,217,866]

2001 April               Lehman Brothers (BMS) called Morgan Stanley(ImClone)

2001 May 3              Sam met Peter Ringrose, CSO, BMS

2001 May 12           P2 presentation at ASCO (in combo with irinotecan) 22.5% RR

                                    [presented by Lez Saltz]

2001 June 1             Sam met Richard Lane,President of BMS’ WW Pharmaceutical Division

2001 June                 BMS’s due-diligence report warned.

2001 June                 Shannon testifies before Congress to emphasize the usefulness of compassionate use.

2001 June                 Early June $45.87

2001 June 20           Congress hearing on “compassionate use of investigational new drugs: is the current process effective?”

2001 June 20           Tender office price agreed to be $70 per share (70% premium)

2001 Sep 11

2001 Sep 19             deal signed and announced.

                                    upfront $200m, NDA acceptance $300m, Approval $500m

                                    39% royalty in North America

                                    Manufacturing by ImClone

                                    Co-development/commercialization in Japan on 50:50 basis

                  Stock $1b at $70 per share (75% market premium), 19.9%)

                  $14.4 m shares at $70 per share

                                    Dec 7, 75.45  Dec21, 62.96 Jan 25 14.90

2001 Oct 12             Single-arm  standalone (Erbitux only) with 57 patients

2001 Oct 29             ImClones shareholders participated in BMS tender offer

2001 Nov                 NDA filing

2001 Dec 7               $74.45 per share

2001 Dec 21            $62.96 per share

2001 Dec 26            ImClone founder Sam Waksal tells daughter to sell ImClone stock ahead of adverse FDA decision on Erbitux and tries to sell his own.

2001 Dec 27            Martha Stewart sells her ImClone shares. Prosecutors later  allege she was tipped by her stockbroker that Waksal was                              trying to sell his.

2001 Dec 28,           FDA rejected  InClone’s aNDA application

                                    Protocol & reality차,  documentation의실수 [CRO: PharmaNet]

                                    Eligibility irinotecan refractory의기준, clnical operation에서실

2001 Dec                  Tamar Hawson joined BMS

2002   Early             Yeda 866특허의 존재와 내용 파악하고 Aventis-ImClone과 협의 들어감.

2002 Jan                   BMS review of 9923 study   [30.8% enrolled patients failed to meet at least of requirement of eligibility]

2002 March             Revision of the licensing agreement with BMS with reduced future payment

2002 May                 Sam Waksal resigned, The company sued Sam

2002 June 12           Waksal arrested on insider trading charges

2002 July 13            Congressional committee holds hearing on ImClone scandal

2002 Oct 15             pleaded guily for securities fraud, bank fraud, obstruction of justice and perjury[위증]

2003 June 10           7년 3개월형.  $4m

2003 Aug 14            Filing of NDA

2003 Oct                   Yeda filed suit against ImClone and Aventis with regard to 688 patent in Southern District of NY

2003 Oct 10             FDA’s acceptance of NDA

2004 Feb, 12           FDA approval for advanced CRC

2004                          Sanofi-Aventis formed from merger between Sanofi-Synthelabo and Aventis

2004 July 16            Martha Stewart sentenced to five months in prison and five months of home confinement for lying about a stock sale

2005 Aug 30,           Supplemental BLA for head and neck cancer

2006 March 1          FDA approves Erbitux for head and neck cancer, the first new treatment for those conditions in 45 years

2006 Aug 7              Stewart settes SEC’s civil insider trading charges involving her ImClone stock sale

2006 Aug 10            ImClone says it will remain independent, ending six-month search for a buyer. Invites shareholder Carl Icahn to join board

2006 Aug 23            ImClone nominates Icahn to board along with others he recommended. Icahn owns 13% of company

2006 Sep                   The court ruled over 688 patent [발명자가  Schlessinger와 동료들이 아니고 Sela의 동료[Sela, Pirak and Hurwitz]들임을 확인함]

2006 Oct 25             Carl Icahn acquired a majority, control of the board

2007 Jan                   Tamar Hawson left BMS

2007 Dec 7               ImClone settles drug patent dispute with Yeda regarding  combo (866 patent)

                                    $60 m each from Aventis and ImClone + royalties

2008 July 31            BMS offered take-over for $60 per share cash to Carl Icahn

2008 Sep 10             An undisclosed company offered $70 a share (DD due by Sep 28)

2008 Sep 23             BMS upped to $62 for acquisition

2008 Oct 6,              $6.5b acquisition to Eli Lilly ($70/share)

2008 Nov 24           Became a fully owned subsidiary of Eli Lilly

2009 Feb 9               Released from BOP

2009 July                  FDA approved for the treatment of KRAS wild type colon cancer

2011 Nov 7              FDA approved for late-stage head and neck cancer

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Erbitux Series 7. 인수와 합병… (미국 바이오텍 성공의 일등공신)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

정부의 벤처관련 대책이 나올때 마다 빠지지 않는 것이 “M&A”  활성화이다.  제세지원을 해주고 VC 조합 결성 지원, 사모펀드(PEF, private equity fund)의 활성화 촉진… 이런 정부의 발표를 볼때마다… 참 이사람들이 자본주의와 주식회사법 기본을 아는지 하는 의문이 든다.  국내 M&A의 거의 대부부분은 Strong-strong (잘되고 있는 기업간의 상승효과를 노린 인수합병)의 결합이 아니다.. 좀 심하게 말하면 별볼일 없는 혹은 어려움에 처한 사업부문의 처리를 위한 방편으로 사용 혹은 활용되고 있는 것이 사실이다.

 임클론/Erbitux  이야기와 관련하여서는 총 3가지 꼭지의 M&A가 있다. 첫째는 C225를 사업화하려고 처음 가지고간 Hybritech이 Eli Lilly에 인수합병된 것이고 둘째가 Meloy Laboratories를 인수한 Rhone-Poulenc Rorer 의 합병이야기, 그리고 셋째가 주인공 격인 ImClone이 일련의 비딩(bidding)과정을 통하여  Eli Lilly에 인수합병된 것이다. 그러고 보니 Erbitux의 처음과 끝에 Eli Lilly가 있다.

여기서는 첫번째 경우는 너무 단순하기에 생략하고 두번째와 세번째 경우만 좀 자세히 보자.

1. Rhone-Poulenc Rorer

RPR은 1928년 Societe des usines chimiques du Rhone이라는 회사와 Establissements Poulenc Freres라는 회사가 합쳐져서 Rhone-Poulenc이 되었고, Schlessinger가 있하던 Meloy를 인수한 Rorer와는 1990년도에 합쳐졌다.  Schlessinger가 있을 당시 (1985-1988년)만 해도 Rorer이었던 것이다.

이렇게 만들어진 RPR은 1999년 독일계의 Hoechst Marion Roussel과 합쳐지면서 독일-프랑스 합작 제약회사인 Aventis가 되었다. 이 때만 해도 독일계가 프랑스계를 합쳤다는 생각을 가지고 있었다.

2004년 Sanofi-Synthelaro라는 프랑스 제약회사와 Aventis가 합쳐지면서 Sanofi-Aventis가 된다. 그리고 이름은   Sanofi로 줄이면서 회사가 프랑스회사라는 것을 분명히 했다.

결국 처음  Schlessinger가 일한 때는 Rorer, ImClone이 특허 실시권을 받은 1994년도에는 PRP, 그리고 Yeda Research & Development가 소송을 건 2003년도에는 Aventis,  그리고 해당 소송이 마감된 2006년에는 Sanofi Aventis가 된 것이다. 특허는 가만있었는데 소유회사가 계속 바뀐 것이다.

2. ImClone-Eli Lilly

임클론은 2001년 BMS와 Licensing 계약을 하면서 지분투자와 관련해서 BMS에 제안한 것은 70% 지분인수를 제안했다고 한다. 물론 신주발행을 통한 일반적인 유상증자가 아니고, 기존 주주들 소유의 구주를 trade sales하는 방식으로 제안했었다.  이런 비정상적인 상황은 일반적으로 미국 큰 회사들 가장 싫어 하는 것… 대주주이지만, 이사회를 장악하지는 못하고, 소액주주들과의 잠재적인 이해상충으로 인한 법률적 위험까지 감수해야 하는 상황… 당연히 BMS에서는 거절.

2001/2년 광풍이 몰고 간 이후 회사가 안정되고 Erbitux가 대장암으로 2004년 2월에, 두경부암 치료제로 2006월 8월 허가 받고부터 경영진과 이사회는 독립적인 회사로 남기보다는 인수되는 것이 주주가치에 도움이 된다고 판단하고 원매자들을 찾았지만, 결국 찾지 못하고, 그 대안으로 이미 지분을  매집하고 있던 칼 아이칸에게 손을 내민다.

칼 아이칸은 그의 전문가 3인방을 이사회의 멤버로 선임할 것을 요청하여 받아들여진다. 이 때 들어간 Carl’s kids 에 해당하는 사람들이  Alexander J. Denner, Anne B. Young 그리고 Richard C. Mulligan이다. 여기서 Alex Denner는 곧 CEO로 임명된다. 이게 2006년 10월달이다. 칼 아이칸은 이 분야에서는 정말 선수 중에서도 일급 선수..

2008년 7월 31일 BMS는 주당 60불 (자신들이 2001년 투자한 것은 주당 70불)에 현금으로 BMS를 인수할 것을 제안하는데…. 노련한 칼 아이칸, 9월에 제3자 (나중에 밝혀지는데 이게 Eli Lilly)로부터 주당 70불로 이미 제안을 받아 놓고 실사(Due diligence)를 진행한다.

이것도 모르고 9월 23일 BMS는 인수가를 62불로 높여서 제안하는데, 이를 무시하고 10월 6일 Eli Lilly의 주당 70불 (시가총액 기준으로 65억불)에 회사 M&A를 합의한다. 그리고 약 한달간 공개매수 공고 및 다른 주주들의 신청기간 등을 마무리하고 21월 24일 모든 절차를 마무리 짖고 ImClone은 Eli Lilly의 100% 자회사가 된다.

여기서 미국  M&A의 일반적인 절차를 한번 보고자 한다.   참고로 미국 Law firm 인Ropes & Gray의 김정은 변호사( M.D., J.D., & MBA)께서 Facebook을 통해서 일반적인 M&A의 모습을 설명해 놓으셨으니 이곳도 한번 참고해 보길 바란다. (https://www.facebook.com/biotechnews?fref=ts, 5월 7일자 참고) 나중에 김정은 변호사에게  M&A 관련 제반 법적 절차와 주의 사항에 대해 좀 글을 부탁해야 겠다.

배경지식: 상장기업의 경우 인수희망회사는 인수대상회사의 주주들에게 조건을 제시하고 공개매수를 시도한다. 이 과정에서 인수희망회사의 이사회는 인수대상회사의 이사회에 인수 희망가격 (주당 XX불)을 제시하게 된다. 인수대항회사의 이사회는 해당 제안이 자신들의 가치를 반영하였는지를 살핀 후 주주들에게 공개매수에 응할지 말지를 권고(recommendation)할 수 있다. 인수대상기업의 이사회가 합의를 하면, 인수희망회사는 공개매수공고, 그리고 인수대상기업의 주주들의 신청 등의 절차를 밟게 된다.  인수대상기업의 이사회가 합의를 하지 않음에도 불구하고 인수희망회사가 적대적으로 공개매수를 하는 경우가 있지만, 이럴 경우는 상당한 위험-성사 불확실성이 있기 때문에 흔치는 않다.

절차의 정리: 인수희망회사의 인수조건 제안 –> 인수대상기업 이사회의 검토 및 대응 –> 공개매수 공고 –> 인수대상기업 주주들의 신청 –> 일정이상 매집 후 합병 법적절차 완료.

인수가격조건: 모든 주주들에게 동일한 가격이 제시된다. 물론 주식의 종류가 다를 경우는 조건이 달라질 수 있지만… 대주주라고 해서 경영권 프리미엄이라는 것이 따로 없다.

물론 비상장기업이고 주주구성이 간단한 경우는 훨씬 간략하게 할 수 있지만, 이 때도 인수조건 협상의 주체는 이사회가 된다.

여기에 비해서 한국을 보자.

모든  M&A는 극비리에 진행된다. 물론 국내 M&A건수의 대부분이 부실기업 자회사 정리 혹은 부실기업 자체의 경영권 매각과 같은 성격인지라 공개적으로 되는 경우도 있지만, 그 외의 일반적인 경우는 정말 극비리에 된다.

협상의 성격: 상장기업이라도 대부분 극비리에 진행된다. 알려지는 것은 계약이 완료되고 공시가 나는 시점이다.

협상의 주체: 인수희망자(기업이거나 개인)가 인수대상기업의 대주주와 협상을 한다.

인수의 형태: 대부분 발행주식 전수에 대한 인수가 아니고, 경영권(?) 확보를 위한 지분만을 인수하는 경우가 많다.

인수가격조건: 대부분 시장 기준가격 (일일, 일주일거래량 가중평균, 한달 거래량 가중평균, 세 가격의 산술평균)에서 경영권 프리미엄이라는 것을 주어서 가격이 정해진다. 인수대상 주식이 대부분 인수대상기업의 대주주이기 때문에 다른 소액주주 혹은 거래 대상이 아닌 주주는 거래에 참여할 수가 없다.

경영권프리미엄의 성격: 이게 문젠데… 회사를 경영할 수 있는 권리 (사실은 회사의 의사결정권 확보를 의미하는데)라는 것인데, 이 부분은 주식회사의 기본원칙과는 상충된다고 여겨진다. 왜냐면 경영이라는 것이 주주의 위임을 받아 선량한 관리자로서 회사를 운영하는 대리자으로서 의무의 성격이지, 회사의 의사결정을 할 수 있는 권리로 볼 수는 없기 때문이다.

필자가 M&A에 관여되거나 기술적 자문을 해 면서 겪게 되는 가장 불합리한 점이 이 경영권 프리미엄이라는 것에 있다. 대주주와 일반주주간의 가격차이를 만들면서 동시에 M&A를 대주주- 그리고 대주주만의-의 투자회수의 기회로 만들어 버리는 것이 바로 이 경영권 프리미엄이기 때문이다. 인수합병에 관여되는 두 회사의 이해관계가 아니고, 인수대상기업의 대주주, 그리고 새로운 대주주간의 이해관계가  M&A의 핵심 변수가 되는 것이다.

마치 부동산 시장에서 법적인 뒷받침이 전혀 없는 “권리금”이라는 것처럼, 주식회사에서 회사의 의사결정을 할 수 있는 권리를 사고 파는 방식의 “경영권 프리미엄”이 법적 장치도 없이, 그러면서 다른 소액주주들의 이해관계와는 아무런 연관성도 없이 진행되면서 건전한 M&A를 막고 있는 것이다.

 

미국 자본시장에서 바이오텍들의 M&A는 비효율자산 (기업)의 신속한 처분을 보장해 주고, 효율적인 기업을 더 효율적으로 만들기 위해서 Strong-strong간의 결합을 촉진시키는 강력한 장치가 되고 있다.  -물론 모든  M&A가 소기의 목적을 달성하는 것은 아니지만.

 

양사의 주주들[대주주의 이해관계 아닌 모든 주주의 이해관계]간의 이해관계라는 단순화된 변수, 그리고 이를 매개하는 공식 기구로서의 경영자와 이사회가 투명한 방식으로 일을 진행하기 때문에 가능하다고 본다.

반면 우리나라에서는 관련 기업의 모든 주주가 아닌 각사의 의사결정권을 쥐고 있는 특정 대주주들 간의 이해관계를 주요 변수로 하여 어떠한 공식적 기구의 관여 없이 진행되기 때문에 원활하지 않다고 보여진다. 이건 필자가 관여된 다수의 프로젝트에서 관찰한 바이다.  [물론 여기에는 경영권의 안정화가 필요하다는 코스닥 시장 규제자들의 암묵적인 요구도 한 몫을 하고 있다. 여기에 대해서는 다른 기회에 한번 이야기를 풀어보자한다.]

국내 바이오텍이 발전하기 위해서는 M&A의 활성화는 필수적이다. 이를 활성화하기 위해서는 세금관련 인센티브나 인수금융의 활성화와 같은 기술적인 방안에 앞서서.. M&A와 관련된 이해관계자들 (결국 주주들과 이사회)간이 이해관계 일치를 의무화하는 것과 합께, 10%만 소유해도 최대주주일 경우 모든 경영권을 행사하는 관행과 같은 것들에 대한 근본적인 시정이 필요하다고 본다.

필자가 법률가는 아니기 때문에 정확히 알지는 못하지만, 증권거래법이나 상법 등에서 대주주의 차별적 가격 적용이라는 것이 위법한 것 -소액주주들의 이해관계에 반하는 것인 경우가 많기에- 이 아닌지 궁금하다. 또한, 경영을 권리로 생각한다는 것은 사실 그만큼 소액 주주들을 “봉”으로 보고 마음대로 해도 된다는 인식이 깔려 있는게 아닌가 생각된다.

이 부분에서는 상법과 증권거래법에 정통한 분들이 좀 문제의식을 가지고 함께 토의하면서 방법을 찾아 봤으면 하다.

동시에, 소액주주들 즉 경영에 직접 참여하지 않는 주주들이 자신들의 이해관계를 관철하기 위한 방법으로 적극적 주주권 행사가 필요한 대목이다.  이 점에서 최근 바이오텍에 적극적으로 투자하는 기관들이 어떤 기폭제 역할을 해주길 기대한다. 경영진들과 대주주가 nested interest를 누리면서 나태해지거나, 잘못된 방향으로 가고 있지 않은지 적극적으로 견제를 하면서 동시에 경영진들에게 전략적 혹은 operational한 측면에서 적극 제시할 수 있는 실력있는 투자가들 혹은 투자가 그룹들이 나오길 기대해 본다.

P.S. 인수합병은 워낙 법률적인 고려사항들이 많은지라 – 나름 알고 있다고 생각하는 필자도 말하기가 무척이나 조심스럽다보니, 글이 어중간해졌다.

 

 

Erbitux Series 6. 애정과 배반 그리고 특허 (저명과학자들의 말년의 막장^^드라마)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

암세포는 원래 정상세포이다. 그런데 무슨 이유에서 – 이 이유를 다 아는데 거의 30년이 걸렸다 – 이 정상세포가 내부에서 문제가 생겨, 통제되지 않고 자란다…. 이게 종양(tumor)이다. 이렇게 억제되지 않고 자라는 암세포들은 성장을 위해 필요한 영양분을 공급받아야 하고, 이를 위한 물류 인프라인 “혈관”이 필요하다.  종양은 성장하면서 필요한 영양분 공급을 위해 종양 주변으로 혈관을 새로 만든다. 이를 신생혈관생성 (angiogenesis)라고 한다. 이런 신생혈관을 위해 암세포는 혈관을 만들라는 신호를 주변으로 보내는데 VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관내피세포 성장인자)라는 것과 EGF(epidermal growth factor, 상피세포성장인자) 등이 중요한 역할을 한다. 여기서 EGF가 세포에 신호를 보내는데 세포들에서 안테나 역할을 하는 것이 EGFR(epidermal growth factor receptor, 상피세포성장인자수용체)라고 한다. Erbitux는 EGFR에 결합해서 신호가 가지 못하게 해서 암의 성장을 막는 약물이다.


Erbitux 관련해서는 크게 두가지 특허가 있다.

첫째는 EGFR에 결합하는 항체인 Ebitux(초기 코드명 C225) 자체에 대한 것이다. 이 특허는 1984년 EGFR의 발견자인 John Mendelsohn 교수가 UC San Diego 에서 있으면서 찾은 것을 특허화 한 것이다. 이를 Hybritech 이라는 회사가 1988년도에 가져가서 mouse 항체 상태로 -인간화과정 거치지 않고- 임상 1상까지 하는 등 사업화를 시도하다가 이 회사가  Eli Lilly에 인수되면서,  Eli LIlly의 무관심으로 다시 UC San Diego로 돌아간다. 이 특허는 1992년  임클론에 기술이전 된다.. 이 특허 관련해서는 별 문제가 없다. FDA 허가 받기 위해 너무나 오래 걸린 것을 제외하면…. [Eli Lilly는 Hybritech이 돌려준 특허와 제품을 위해 2008년 ImClone을 65억불에 인수한다]

Dr. John Mendelsohn..  2011년 MD Anderson Cancer Center의 원장으로 은퇴한다.

Dr. John Mendelsohn.. 2011년 MD Anderson Cancer Center의 원장으로 은퇴한다.

 

둘째는 소위 말하는 866특허인데(미국 특허번호가  6,217,866 이어서) 항 EGFR항체가 독자적으로 쓰면 약효가 약한데, 여기에 당시 사용되던 각종 세포독성 항암제 (cytotoxics, 예를 들면 시스플라틴이나 독소루비신 등)들과 병용투여하면 상승효과가 있다는 특허이다. 이 특허가 오늘의 이야기거리이다. [특허 최종 등록 문서는 여기를 참고]

이 특허의 발명자는 Joseph Schlessinger, David Givol, Francoise Bellot, Richard Kris, George A. Ricca, Christopher Cheadle, Victgoria J. South 등 총 7명이었다. 발명의 우선일(priority date)은 1988년이고, 특허출원한 날은 1995년이고, 공개된 날(publication date)은 2001년이다.  특허권자(original assignee)는 Rhone-Poulenc Rorer로 되어 있다. 각종 일자들을 보면 왠지 평범하지 않다. 우선 Joseph Schlessing가 어떤 사람인가 보자.

Dr. Joseph Schlessinger, 현재 예일대 의대 약리학과장

Dr. Schlessinger (슐레진저)는 현재 예일대 의대 생리학과 과장이면서,  Cancer Biology  Institute(암생물학연구소) 소장이다. 예일대학교에서 공식적으로 하는 Dr. Schlessinger의 소개는 이렇다…. (원문은 여기 참고)

Joseph Schlessinger is one of the world’s leading cellular biologists and cancer-treatment inventors.

Widely known for pioneering studies of how cells grow and divide, and how aberrant cell signals can lead to cancer, he has made discoveries that have led to an entire field of cancer research, producing a new class of targeted anti-cancer drugs — multi-kinase inhibitors — that combat the disease by retarding both tumor growth and blood supply.

Before coming to Yale in 2001, Schlessinger invented a treatment for various types of deadly cancers; it was called SU11248, or Sutent. He co-founded a company and the FDA approved the drug in 2006 to treat gastrointestinal and kidney cancers. Pfizer Inc. ultimately acquired the firm, and Sutent is now is being tested for other types of cancer.

1945년 크로아티아에서 태어난 유태인으로 생화학자 겸 세포생물학자이다. 주 연구분야는 세포가 외부로부터 수용체(안테나라고 보면 됨)로 신호를 받으면 세포 내에서 Tyrosine kinase (티이로신 인산화효소)에 의해 세포 내로 다양한 신호로 변환을 하는데, tyrosine kinase 연구의 개척자들 중 한명이다. 1874년에 와이즈만 연구소 (Weizman Institute of Science)에서 생물리학으로 박사학위를 받고, 코넬 대학에서 박사 후과정을 했다.

슐레진저교수는  serial entrepreneur이다.

Sugen…이 사람은 나중에  Axel Ullrich (초기 Genentech 멤버로 HER2/neu의 발견자로 슐레진저교수와 함께 1984년에 이 결과를 Nature에 낸다)와 함께 kinase를 중점저긍로 하는 Sugen이란 회사를 공동설립하였다. 이 회사는  Sutent(sunitinib)란 제품을 남기고는 1999년 Pharmacia&Upjohn에 6.5억불인수된다.

Plexxikon….또한, 한국인으로 노벨상에 가장 가까왔다고 평하는 – 누구의 평인지는 사실 잘 모르겠음- UC Berkeley의 김성호 교수와 함께 2001년도에는 Plexxikon을 공동설립한다. 이 회사는 Roche가 현재 팔고 있는 vemurafenib (Zelboraf, V600E Braf 저해제,  melanoma 흑색종 치료제)를 발굴한 회사로 유명하고, 2011년 일본제약회사인 Daiichi Sankyo에 9.35억불에 인수된다.

[여기서 공동창업이라 함은 scientific founder로 창업했다는 것이고, 사실 설립 이후 과학적 자문을 주로 한다는 의미에서 한국적인 founder와는 좀 다르다. 미국에서는 교수들이 scientific founder로 과학적 지식과 기초를 제공해 주면서 회사에 기여함과 동시에 본인들의 academic career를 계속 발전시키는 것이 일반적이다. 특히 Ph.D들의 경우… 이 점은 우리나라 교수들도 참고해야 할 사항이라고 생각된다. 다행이 최근에는 교수들의 직접 창업은 줄어들고 있는 편인데… 정작 믿고 맡길 biotech entrepreneur이 부족한 것이 교수들의 불평]

이정도면 정말 훌륭하지 않은가?????   그런데 이 사람이 2006년 정말 쪽팔린(?) 두가지 일을 겪는다.

첫째는 자신의 전 비서가 Yale대학을 상대로 “자신이 슐레진저 교수로부터 수차례 성희롱을 당했고, Yale대학이 본인의 항의에도 불구하고 적절한 초치를 취하지 않았다”며 소송을 제기한 것이다. 이 사건은 2007년 결국 양자간 합의로 법정을 벗어나서 종결된다.

두번째는  위의 866 특허와 관련된 것인데, Schlessinger가 와이즈만연구소의 연구결과를 상의도 없이 특허를 냈기 때문에 발명자를 변경해달라는 Weizmann Institute의 사업화 담당 기구인 Yeda의 소송을 미국 뉴욕법원이 원고 승소판결을 한것이다. 결국 슐레진저 교수는 동료들 (사실은 동료도 아니고 본인을 이끌어주던 멘토에 가까운 분이 이끄는 연구그룹)의 결과를 상의도 하지 않고 특허를 낸 파렴치범으로 법원이 확인해 준 것이다. 이 소송의 결과로 Yeda Research and Development가  특허의 원소유권자인 Rhone-Poulenc Rorer (현재는  Sanofi)와 이 특허의 실시권자인 ImClone으로부터 각각 6천만불씩 총  1.2억불 (약 1,300억원)을 받게 된다.


 

자.. 이제 본론으로 들어가서… 이 866 특허가 왜 나이드신 저명한 학자들간의 막장 드라마가 되었는지 차근차근 보자.

이 특허는 막장드라마의 요소를 다 가지고 있다. 첫째는 출생의 비밀(특허 출원시의 사건들), 둘째는 입양과 양부모의 꼼수(임클론의 꼼수오 실수..), 셋째는 가까운 사람들간의 막가파식 싸움(Weizmann의 Sela  교수와 그가 아끼고 돌봐졌던 슐레진저 교수)   그리고 넷째는 오랜 세월이 지난 후 잘 큰 자식 (여기서는 Erbitux가 여기에 해당)와 돈까지….  아마 개콘의 한 코너에 나온다면 거의 시청률 100%를 달성할 거다.

자 하나씩 보자..

1. 866과 임클론의 관계

ImClone이 멘델슨 교수로부터 실시권을 이전받은 C225 (초기 code명)은 독자적으로만 사용하면 동물모델에서도 약효가 아주 좋지는 않았다. 그래서 Mendelsohn도 초기부터 다양한 약물들과 병용해서 실험을 했고, 그 중에서 irinotecan과 함께 사용했을 떄 가장 좋았다. Mendelsohn의 특허는 C255의 권리는 청구할 수 있어도, 중요한 병용투여에 대한 권리는 없었다. 이 병용투여에 대한 권리를 청구하고 있는 특허가 바로 당시 Rhone-Poulenc Rorer가 권리자인 866특허에 대한 실시권을 임클론이 가지고 오게 된다.  전혀 상관없던 866특허가 임클론에 오게 된 사연이다. [참고: Rhone-Poulenc Rorer는 프랑스 제약회사로 1999년에 Hoechst Marion Roussel과 합병하여 Aventis가 되고, Aventis가 2004년 Sanofi-Synthelabo 와 합병하여 Sanofi-Aventis가 되었다가 2011년 회사 이름을 Sanofi로 바꿈]

2. 866특허의 출생의 비밀

2.1  Dr. Michael Sela와 Magic bullet

  Dr. Michale Sela마이클 셀라(Michael Sela)교수는 1924년생으로 폴란드에서 태어난 유대인으로 현재도 Weizmann Institute에서 면역학 교수로 있다. Teva의 다발성경화증 치료제로 유명한 Copaxone (2013년 매출 40억불)의 발명자로 알려져 있다. 와이즈만 연구소의 공식소개는 간단하다..

그는 1970년대 중반부터 어떻게 하면 독성이 많은 항암제들을 암세포에만 전달해서 독성을 줄이고 약효를 높일까 하는 Magic bullet 개념의 연구를 하였다. 그 방법 중 하나가 EGF라는 성장호르몬에다가 항암제들 연결해 암세포에만 전달할까 하는 것이었다. 하지만 이 방법이 쉽지 않음을 알고 그럼 EGF의 수용체에 결합하는 항체에 약물을 달아서 암세포에 전달해 보려고 이런 저런 궁리를 하고 있었다. 마침 연구자 중 한명인 Dr. Pirak은 단일클론항체를 만드는 기술을 알고 있었기에 시도해 보았으나, 당시만 해도 단일클론 항체를 만드는 것은 꽤나 큰 프로젝트였다… 쉽지 않아 정체된 상태……

2.2  슐레진저의 등장

슐레진저(1945년 생이니, 셀라교수보다 21년 젊음)는 1974년 와이즈만 연구소에서 생물리학으로 박사학위를 받고 1976년까지는 코델 대학교에서 박사후과정을 했다. 1978년까지 미국 NCI(National Cancer Institute, 국립암센터)에서 연구원으로 일하다가 와이즈만 연구소의 교수자리를 얻어서 이스라엘로 돌아간다.  미국에서 돌아와서도 계속 정상세포가 어떻게 암세포가 되는지에 대한 당시로서는 상당히 기초적인 연구를 하고 있었다.  와이즈만에서는 한참 선배이신 마이클셀라교수와 친하게 지냈고, 셀라교수의 말에 의하면 셀라교수가 와이즈만 내에서 슐레진저의 성장을 뒤에서 도와주었다고 한다. 또한 둘간의 관계과 멘터와 친밀한 후배 관계였다고 한다.

사실 그떄까지만 해도 양자간의 연구간에 서로 협력할만한 주제가 따로 있지는 않아 구체적인 공동연구를 한 것은 없었다고 한다.

2.3 안식년, Meloy Laboratories

슐레진저는 1985년 안식년을 맞아서 미국 동부의 매릴랜드에 있는 Meloy Laboratories라는 벤처로 간다. 학교가 아닌 벤처로 간 것은 당시 Meloy Laboratories의 창업자가 기초연구에 돈을 꽤나 열심히 부었기 때문이다.  연구는 당시 관심있는 분야인 EGFR (상피세포성장인자 수용체)에 대한 것으로 거기 있으면서 EGFR에만 결합하는 단일클론 항체 몇개를 만들어낸다.

안식년 기간에도 와이즈만에 본인의 실험실을 계속 유지했던 슐레진저는 가끔씩 이스라엘에 가서 실험실 관련업무도 하고 세미나도 했었다.

1987년 1월 이스라엘을 방문한 슐레진저는 우연히 Sela 교수 실험실에서 일하던 연구자였던 Ester Hurwitz와 이야기하다가 Sela 그룹이 EGFR에 대한 단일 클론 항체를 필요로 한다는 사실을 알게 되었고, 자신이 좋은 단일클론항체가 있으니 원하면 보내주겠다고 했다. OKAY^^

Meloy로 돌아간 슐레진저는 Hurwitz와 Pirak에게 두 종류의 단일클론 항체를 보내준다

그런데 Pirak고 Hurwitz가 발견한 것은 단일클론항체에 약물을 연결하지 않고, 둘을 섞어서 주사하기만 해도 약효과 화~~~악 좋아진다는 것이었다.  지금 연구자들이야.. 작용기전이 다른 두 약물을 병용투여하면 상승효과가 있을 수 있다는 것이야 상식이지만, 당시만해도 작용기전?? 을 잘 몰랐을 때이니….. 당초기대한 것은 아니지만 실험결과가 놀라왔으니… 바로 논문 준비…

다음해인 1998년 3월 다시 세미나 차 이스라엘을 방문한 슈레진저는 이런 놀라운 사실을 듣고는 함께 좋아하면, 논문초록과 첨부 자료들을 복사해 줄 수 있냐고 물어보고… Sela연구실 사람들은 당연히 Okay….  이래서 1988년 이 논문은 Journal of National Cancer Institute 에 Hurwitz, Sela교수 그리고 슐레진저 등 총 6명의 저자들이 함께 내는 형식으로 발표된다.  교신저자(corresponding author)는 당연히  Michael Sela… 기어이 논문을 보고 싶은 분은 여기를 가시고…

Aboud-Pirak E, Hurwitz E, Pirak ME, Bellot F, Schlessinger J, Sela M. Efficacy of antibodies to epidermal growth factor receptor against KB carcinoma in vitro and in nude mice. J Natl Cancer Inst 1988;80:1605–11

Abstract

Iodine–125–labeled monoclonal antibody 108.4 (108.4 mAb), raised against the extracellular domain of the epidermal growth factor (EGF) receptor, was shown to visualize sc xenografts of human oral epidermoid carcinoma (KB) cells in nude mice. In vitro, although EGF caused an increase in the number of KB cell colonies (150% at a concentration of 160 mM), the anti-EGF receptor antibodies reduced clone formation. At a concentration at which EGF caused a 50% increase in colony number, the addition of a 100-fold molar excess of 108.4 mAb resulted in a decrease in the number of cell colonies to 20% of the original value. Therefore, the effect of the antibody on the KB tumor was studied in vivo in three different modes of tumor transplantation. Antitumor activity was demonstrated first by retardation (versus controls) of the growth of tumor cells as sc xenografts (P<.017), then by prolongation of the life span of animals with the ip form of the tumor (P<.001), and finally on an experimental lung metastasis by a reduction in the number and size of tumors (P<.05). When the anti-EGF receptor antibodies were added together with cisplatin, the antitumor effect was greatly enhanced, suggesting that the toxic activity of these agents is synergistic (P<.007). The antitumor effect persisted when animals were treated with the F(ab)’2fragment of the antibody, although it was less efficient. The Fab fragment of the antibody, whose ability to bind to the cell-associated receptor was completely conserved, did not affect the growth of the tumor. The activity manifested by the F(ab)’2 fragment of the anti-EGF receptor antibodies suggested that the antitumor effect was not due to immune mechanisms requiring the Fc portion of the antibody.

2.4 Meloy의 새 주인 Rhone-Poulenc Rorer (롱플랑 로허, 프랑스식 발음으로) 일이 꼬이기 시작하다.

일은 꼬이라고 있는 법…. 이스라엘에서 돌아온지 얼마 지나지 않아서 Meloy가 프랑스게 제약회사이  Rorer에게 인수된다.. 과제를 점검하던  새 주인은 슐레진저 박사가 한 일에 대해 관심을 가지고 특허를 내라고 한다… Meloy에서 돈을 받아가며 안식년을 보내고 있는 슐레진저는 당연히 특허를 내는데… 이 때 Sela교수 실험실에서 받아온 논문 manuscript와 각종 자료 복사본을 “오리고 붙이고”를 한다. 현재 개념의  copy&paste 가 아니고… 그냥 data를 오려서 붙인 것….    Sela교수와는 상의를 하지 않고….발명자는 슐레진저 박사와 Rorer의 연구자 세명을 공동발명자로 해서… 이날이 바로 위의 특허에 나오는 우선일인 Sep 15, 1988 (1988년 9월 15일)

그 후 Rorer는 그냥 그 특허를 썩히다가 1994년 ImClone에게 넘긴다.

3. 866 특허의 기구한 운명…과 임클론의 꼼수.

1988년 특허 출원 이후 1994년를 넘겨받은 임클론은 특허청과 지루하고도 힘겨운 씨름을 한다. 특허를 등록해 본 사람들은 알겠지만,  심사관들의 질의(OA, office action)에 대한 대응은 돈도 돈이고 정말 인내를 요하는 작업이다…..  866특허가 제3자(누군지는 아무리 찾아도 안나온다) 의 특허와 비슷해서 청구항 상당수를 받을 수 없겠다는 특허청의 의견을 듣고 임클론은 원 출원자인 Rorer에게 출원한 실험결과들의 원 자료를 찾아봐 달라고 요구를 한다. 원자료의 발명일자가 제3자보다 빠르면 자신들이 유리하기 때문에… 그런데….. 있을리가 없다.. “원래 거기에는 없었으니” 

그래서 2000년 1월 혹시나 하는 마음에 Sela 교수에게 임클론의 사내 변리사가 이메일을 보내면서 항체-약물 혼합물을 주사한 실험 관련 연구노트를 좀 복사해서 보내달라고 요구를 한다.

몇일 후 Sela  교수는 특허관련 일이니 Yeda에게 알아보라고 하고… Yeda는 알아본 후 임클론에 이메일을 보낸다. “그거 논문 나간건 잘 알겠는데… 특허라니? 우린 그런 특허 낸적없는데….너 무슨말 하는거니? 무슨 특헌지 알려줄래?.”

임클론 사내 변리사는 이메일을 듣고… 아차!! 하고는 .. 회신을 보내지 않음으로 “쌩을 깐다”. 그게 2000년 1월 ….

이리하여 다시 모든 문제는 수면 아래로 내려가고… 임클론은 여차저차 특허를 받는데, 그 청구항이라는게 Sela 그룹에서 했던 연구결과에 해당되는 것만…  이 특허가 바로 866 특허.

청구항들을 보면….청구항 1과 6의 두개의 독립항과 각각에 대해 4개와 3개의 종속항으로 되어 있는 지금 입장에서 보면 간단한 구조다.

1. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by EGF, the method comprising administering an effective amount of an anti-neoplastic agent and an effective amount of a monoclonal antibody to a human cancer patient having said tumor cells; (i) wherein said antibody binds to the extra-cellular domain of the human EGF receptor of said tumor cell; (ii) wherein the antibody is not conjugated to the anti-neoplastic agent; and (iii) wherein the antibody inhibit the binding of EGF to the EGF receptor.
2. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said anti-neoplastic agent is doxorubicin.
3. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said anti-neoplastic agent is cisplatin.
4. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said monoclonal antibody is 108 produced by hybridoma cell line ATCC HB 9764.
5. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said monoclonal antibody is further characterized by its capability to inhibit the growth of human oral epidermoid carcinoma (KB) cells by binding to the extra-cellular domain of the human EGF receptor of said KB cells in an antigen-antibody complex.
6. A therapeutic composition comprising an amount of monoclonal antibody and an anti-neoplastic agent effective to inhibit the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF in association with a pharmaceutical carrier; (i) wherein the antibody binds to the extracellular domain of the human EGF receptor of the tumor cells; (ii) wherein the antibody is not conjugated to the anti-neoplastic agent; and (iii) wherein the antibody inhibits the binding of EGF to the EGF receptor.
7. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said anti-neoplastic agent is doxorubicin.
8. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said anti-neoplastic agent is cisplatin.
9. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said monoclonal antibody is 108 produced by hybridoma cell line ATCC HB 9764.
 특허 전문은 Google patent을 참고… 여기

4. 배신감과 분노의 역류…. 그리고 출생의 비밀의 정리..

이 특허는 2001년 4월 17일 공개된다.  그리고 그해 임클론은 Erbitux로 스타 바이오텍 회사가 되고… 드리어 9월 19일 임클론은 BMS와 무려 2조원대의 계약을 하면서 세상을 깜짝 놀라게 한다.

이스라엘의 와이즈만 사람들이 866특허에 대해 알게 된 것은 그리고도 한참 있다가인 2002년 초…. 때는 바야흐로 Michael Sela교수가 2년만 있으면 80세가 다 되어가고……

Sela 교수의 표현을 빌리면 “완존~~~ 멘붕”이었다고 한다.

 ” I was in a state of shock when he first saw the patent in 2002. I thought of Schlessinger as a friend and protege until the bad moment” 나.. 완~~죤 멘붕… 슐레진저를 친구요 아끼는 후배로 생각했는데…. (의역하면 이정도 될 것 같다)

그렇다고 Yeda가 바로 소송을 넣은 것은 아니다. 무려 1년반 이상 특허출원자인 Aventis (당시는 Rhone Poulenc Rorer가 Hoechst Marion Roussel고 합병하여 Aventis로 이름이 바뀌어 있슴)과 그리고 그 실시권자와 문제를 풀기위한 협의를 했다.

협상은 결렬되고 결국 2003년 10월 미국 뉴욕 남부지법 (Southern District of New York)에 특허의 발명자를 정정해 달라고 소송을 제기한다.

긴 협의는 2006년 9월 18일에 판사 Naomi Reice Buchwald에 의해 난다. 긴 판결원문은 여기를 참고하길….

이 판결 이후 발명자는 슐레진저와 3명에서 3명은 빠지고, Sela, Pirak, 그리고Hurwitz가 추가된다.

이 판결 이후 Yeda는 다시 Aventis 및 ImClone과 협상과정을 거쳐, 2007년 12월에 Yeda 는 두 회사로부터 각각 6천만불 씩 합 1.2억불 (약 1300억원)을 일시불로 받고 임크론에게는 제품매출에 대한 소정의 경상기술료(running royalty)를 받기로 합의함으로써 866특허는 그 모든 분쟁으로부터 자유로와진다.

그리고 2008년 6월 27일 특허 소유권자가 Aventis Holding Inc.로부터  Yeda Research and Development Co. Ltd로 바뀜으로 1988년 시작된 출생의 비밀은 법적으로 모든 정리를 마무리한다.

그런데 다시 가만히 생각해 보면, Sela 교수는 어차피 특허 낼 생각도 없었고… 슐레진저교수가 준 단일클론 항체를 가지고 실험까지 해서 좋은 논문도 냈는데… 무슨 배신감이 그리 들었을까?  .. 아마도 슐레진저가 아무말도 하지 않고 자신의 결과를 상업적으로 이용했기 때문일 것이다. 나라도 돈 문제가 아니고, 정말이지 신뢰의 문제이기에 몹시도 섭섭했을 듯하다.

5. 불쌍한 슐레진저

그런데 완존 망한 건 슐레진저… 2006년은 정말 속된말로 팔자가 안좋은지.. 여비서에게 성추행으로 소송당하고, 법원에서 완전 쪽팔림 당하고… 그리고 본인은 정작 Meloy나 Rorer로부터 돈을 받은 건 없다고 한다. 안식년으로 연구비 지원받으면서 일했으나 권리는 회사에 있는 거고. 그 회사라는 것들이 연구결과를 사업화할 생각은 그리 없었으니…

하기야.. .Schlessinger가 그리 돈이 아쉬운 사람은 아니다…….  2006년 당시 슐레진저는 Sugen을 설립하여 Pfizer에게 넘겼고… Plexxikon을 공동설립하고… 결국에는 다이이치 산쿄에 거의 1조원 값어치로 인수되었으니….  Yale대학교 의대 약리학과 과장이고 나름 (^^ 사실 나름이 아니고 자타가 공인하는) 스타 과학자 였는데 억울했는지 이렇게 말한다…

“This is a clear example of greed. They woke up after many years when they realized all the money involved”  이건 명백한 탐욕의 예다. 수십년 가만있다가 돈된다니까 난리다…

그러나 객관적인 시각은 수십년간 쌩깐건 슐레진저….

Michael Sela, Joseph Schlessinger 모두 저명한 학자들이었고, 또 모두 유태인들이다.  Sam Waksal도, John Mendelsohn도.. 그리고 Carl Icahn도…아마 아는 사람들 사이에서 “생까서” 더했을지도 모르겠다

만일 슐레진저 교수가 Rorer에서 특허쓰라고 할 때 셀라교수에게 연락해서 상의를 하고, 발명자에 함께 들어갔다면 어덯게 되었을까? 슐레진저교수가 돈 못 받은거처럼 셀라 교수와 그 제자들도 돈을 못 벌었을 가능성이 크다고 생각한다.

이 과정에 관여된 Rorer, 슐레진저는 특허 출원과정에서 셀라교수를 의도적으로 제외시킨 죄로, 임클론은 알고 있으면서 연락을 끊음으로 생깐 죄로 Yeda에게 벌금을 준거라고 봐야 한다.

배신 당한 덕에 셀라 교수와 Yeda는 돈을 벌었나?  결과적으로 손안데고 코푼 겪이지만…. 그 과정에 마음 상했을 것을 생각하면 절대 공짜는 아닌 듯하다.

좀더 자세한 내용들은 아래의 자료원들을 참고하면 되겠다.


자료원1: 뉴욕주 판결문 https://www.courtlistener.com/nysd/edxR/yeda-research-and-development-company-ltd-v-imclon/

자료원2: The Federal Law (Jan 2008) “Practical Lessons from a “Made for TV” Patent Litigation: The Trial of Yeda Research and Development Co. Ltd. v. ImClone System Inc. and Aventis Pharmaceuticals Inc.”

자료원3: USA Today 기사 (2006년 9월 14일자)

Erbitux Series 5. 칼 아이칸 그리고 주주 자본주의 (이론과 일치하는 미국 자본주의)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

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뉴욕의 맨태튼 중앙공원(?? Central Park)  옆에 있는 마운트 사이나이(시내산) 병원은 1985년에 설립된 교육중심 병원 (Teaching hospital)이고, 1963년에  Mount Sinai School of Medicine 을 설립하였다. 병원은 미국에서 가장 오래되고 가장 큰 교육중심병원으로 US New & World Report에 의하면 12개 전문분야에서 미국내 최고 병원 중의 하나로 인정받고 있다.  또한, 그 부설 의과대학은 미국 내에서 매우 인정받는 의과대학이다.

그런데 이런 좋은 의대도 돈 앞에서는 자존심을 버렸다.

기업사냥꾼(corporate raider)으로 유명한 칼 아이칸(Carl Icahn)이 2억불 (약 2천억원)을 기부하면서 이름을 바꿔 버렸다. Icahn School of Medicine at Mount Sinai으로…..(기사는 여기 참고)

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Carl Icahn (칼 아이칸) 회장


 

국내에서 칼 아이칸(Carl Icahn)이 기업사냥꾼 으로알려진 것은 순전히 담배 때문이다.  사정은 이렇다.

1997년 외환위기로 국내의 자본시장이 요동치면서 상당히 다수의 미국 자본들 (green investment도 있었지만 상당수는 portfolio investment)이 국내에 들어왔다. 상당한 자본차익을 보면서, 주주들의 무서움을 보여주었다.  하지만 한국 사회를 깜짝 놀라게 한 것은 외환위기가 진정된 2003년이다.

2003년 3월 불과 한달이 채 안되는 사이에 영국령 버진아일랜드에 주소를 둔 소버린 (Soverign Asset Management Ltd.)이란 펀드가 자회사인 크레스트 펀드를 통해 공격적으로 SK(주)지분을 매수하여 4월 4일엔 14.99%로 단일 주주초는 최대 주주가 되었다….. 당시 젊은 최태원 회장은 SK 글로벌의 1조 5천억원 규모의  분식회계 사건으로 구속되었었고, 당시 지주회사 성격의  SK (구, 유공)의 주가는 급락하였었다. 더군다나 당시 크리스트 펀드는 당시 재벌들의 수많은 일탈들에 화가난 국민들의 지지를 받던 참여연대와도 전략적 협력관계를 구축하였으니…. 최씨들이 엄청 긴장할만했다. 다행히 구속은 면하고..(그 후 판결을 통해 징역 3년 집행유예 5년이라는 재벌 총수 판결의 전형을 따라 석방되었고, 곧 특별사면 형식으로 사면되었다). 아직 국민들의 애국심(?)이 충만하던 시기라..  적극적 경영참여를 위한 이사선임 등에 실패하고… 시끌벅적 틈을타서 차근차근 주식을 팔아 8000억원이라는 천문학적인 차익을 나미고는 떠나 버렸다.

이 사건은 국내 기업들이 지배구조(corporate governance)라는 단어에 대해 관심을 가지게 된 계기가 되어고, 외국투기자본(?)이 어떤 것이지 처음으로 제대로 맛 본 계기였다.

KT&G

그리고 몇년이 지나 2006년  진짜 선수가 나타났다. 바로 칼 아이칸이었다. 공격 목표는 KT&G (Korea Tobacco & Global)… 사실 이름을 보고는 외국 친구들이 저 이름은 무슨 문법인고 물었던 그 회사.. 원래 재무국 국고과에 소속되어 있던 전매청 소속이었다가 담배인삼공사가 후에 회사 이름을 국제적(?) 냄새 나게 바꾼다고 바꾼 것이다…..2005년 말 당시 이미 KT&G는 흔한 말로 가치주로서 (수익좋고, 경기비탄력적이고, 배당좋고.. 저평가된 부동산 등 자산을 고려하면 저평가 되어있고…..) 외국인 지분율이 50%가 넘었었다.

칼 아이칸은 주식 매즙 후 우선 주주로서 KT&G를 방문하여 요구사항 (이사선임,  배당율 제고, non-performing asset의 매각 등 주주가치 제고 경영 실천 등)을 제시하며 공격했다. 그러면서 동시에 매입가격보다 높은 가격에 자신들이 보유한  KT&G 주식을 고가에 매입할 것을 요구한다.   경영효율제고방안은 당시  KT&G에 의해 받아들여지지만, 이사 수락은 어림도 없었다… 애국심이 충천한 국민들은 또… 해외 기업사냥꾼의 “국민기업” 공격에 대해 여론이 와글와글…….칼 아이칸 입장에서는 당초 목표는 달성하지 못했지만…결국 1년간의 아옹다옹 과정을 통해서 3400억투자로 약 1500억원을 벌어간것으로 알려졌으니 수익률 44%의 근사한 장사를 했다.


이런 일로 인해 칼 아이칸은 국내에서는 악명높은 기업사냥꾼으로 알려져 있지만 –물론 미국에서도 기업사냥꾼이라는 말을 붙이기는 하지만 꼭 부정적 의미는 아니다- 사실 그는 미국에서는 최근에도 TIme지 선정 가장 영향력있는 100인에도 선정되는 나름(^^?) 존중 받는 인물이다. 그리고 여러 분야 중에서도 바이오텍 분야에 매우 적극적인 투자가이다. 필자 개인적으로는 바이오텍 분야에서 투자수익과 기업가치를 동시에 충족시키는 유일한 헷지펀드투자가라고 평가한다. 

칼 아이칸은 사실 ImClone 의 CEO인 Sam Waksal과는 테니스 친구였다. 대단하게 볼 건 없다.. 그냥 같은 동네…. 살다보면 자연스러운거니 궂이 global network이라 말할 건 아니다. 더군다나  Sam은 사교활동에 상당히 돈을 쓰는 사람이었으니….우리도 사실 “서울network”이 있지 않는가?

1987년 임클론이  IPO를 추진했으나 당시 1987년 10월의 “Black Monday”  주식 시장 붕괴로 IPO 가 물건너 가자.. 당장 돈 떨어져가는 임클론에게 Carl Icahn은 투자를 해서 살려준다. 결과적으로 1991년 11월에 IPO를 했으니, 악명높은 칼 아이칸도 무려 4년을 기다려준 셈이니 이정도면 양반이라 해야 한다……

 

자 이제 본격적으로 자타가 공인하는 늑대 (The Wolf of Wall Street)에 대해 알아보자.

1) 칼 아이칸…. 늑대의 탄생.

칼 아이칸은 1936년 퀸즈(Queens, NY)의 유태인가족에서 태어났다. 프린스턴대 철학을 전공하고 뉴욕대학(NYU, New York University) 의대를 입학했다가 중퇴하고 군대에 들어간다. (꼭, 스티브잡스를 보는 듯… 미국에서 잘 될려면 좋은 대학을 들어간 후 “중퇴”를 해야 하는 듯)  NYU야 Ivy league 에 끼지는 못해도 이곳을 거쳐간 노벨상 수상자만도 36명이라고 하니… 칼 아이칸도 명석한 두뇌의 소유자임은 분명…

1961년 Wall Street에 증권브로커로 일을 시작한 후 1968년 Icahn & Co.라는 risk arbitrage와option trading을 주로 하는 회사를 서립하고, 1978년부터 현재의 “corporate raider 기업사냥꾼”으로  모습을 드러낸다.

칼 아이칸이 건드린 회사들을 나열하면, RJP Nabisco, TWA, Texaco, Viacom, Revlon, ImClone, Motorola, Time Warner, Herbalife 등 업종과 분야를 가리지 않는다.  저평가된 기업들을 공격해서 이사회를 장악한 이후 기업가치 제고를 위한 일련의 조치 (비수익자산의 매각,  대량해고, 사업부문 매각 등)들을 적극적으로 취한 후 M&A를 통해 trade sale를 해서 수익을 내는 아주 전형적인 Corporate raider이다.  아주 극단적으로 이러한 행태를 표현한 영화가 하나 있는데 1987년 마이클 더글라스, 찰리 쉰이 주연했던 “Wall Street” (월 스트리트, 국문 소개는 여기 참고)라는 영화가 있는데 당시 주가 폭락과 맞물려 매우 흥행했던 영화이다.  필자가 알기로는 칼 아이칸은 영화에 나오는 게코(마이클 더글라스 역)에 비해서는 아주 양반인 스타일이다. [참고로 혹시 이 영화를 보신 분 중에 정말 현실에 가까운 이야기인지를 알고 싶으면 재미있는 분석이 있으니 한국증권법학회에 올라와 있는 “영화 “월스트리트”에 대한 증권법적 고찰”참고하시길.]

2) 늑대와 바이오텍

어쨌건, 칼 아이칸이 건드린 바이오텍 중에서 최초이자, 가장 유명한 것이 바로 임클론이다. 그리고 이 늑대를 바이오텍 분야에 끌고 들어온 것이 바로  임클론이다. 이런 의미에서 21세기 바이오텍 발전의 가장 큰 기여자 중 하나인 칼 아이칸을 이 바닥에 불러들인 Sam Waksal은 정말 표창이라도 받아야 한다. 물론 열받게 해서 데리고 온 것이니… 상금은 없더라도.

2001/2년 Erbitux의 FDA 서류접수거절 통지 및 CEO의 내부자거래 등 광풍이 휩쓸고 가고, 주가가 떨어진 이 후 한참 지나서  BMS 와 Merck KGaA는 파트너로서 충실하게 개발에 임해서 FDA허가(2004년)도 받고 영업도 시작하는 등 좋은 결실을 만들어 낸다. 이 때 Carl은 회사의 주식 13%를 매집하고, 이사회를 장악한 후 2008년 회사를 Eli Lilly에 65억불(약 6.7조원)에 매각함으로써 성공적으로 투자의 한 싸이클을 마무리한다. 여기서 조단위의 돈을 번것으로 알려져 있다.

이 늑대가 건드린 바이오텍 회사들을 나열해 보자…  중견 제약회사인 Forest Laboratory, 지금은 Sanofi에 인수된 Genzyme, 아스트라제네카에 근사한 값(152 억불, 약 16조원)에 인수된  MedImmune, BMS에 인수된  GLP-1 계열 당뇨병치료제의 선구자 Amylin, 2013년 당시 3위급 빅 바이오텍인 Biogen Idec…  어찌보면 2008년 이후 대형 M&A의 뒤에 칼 아이칸이 있다고 봐도 무리가 아니다.

이 늑대가 공격한 시점들은 대부분 회사들이 본질가치(?)에 비해 저평가 되었다고 주주들로부터 불평을 듣거나, 경영진들의 능력에 의문이 제기되는 시점들이었다. 여기서 본질가치에 물음표를 한 이유는 국내에서 생각하는 본질가치 산정법에 의한 본질가치가 아니고 pipeline이나 제품의 잠재적 가치를 의미하기 때문이다. 결국 칼 아이칸의 위대함은 다른 일반적인 기업사냥꾼들이 “자산”에 촛점을 맞춰서 바이오텍 분야에는 감히 들어오지 못한 반면 칼 아이칸은 바이오텍의 본질가치를 기가 막히게 냄새 맞고 바이오텍 분야에서 “기업사냥꾼”으로 매우 성공적이었다는 점이다.  이렇게 되기에는 임클론에서 열받은 것(??)이 일등 공신이다.

칼 아이칸에게는 이를 가능게 한 Carl Icahn 전문가 그룹이 있다. 이 늑대와 함께 일하는 바이오분야에서의 칼 아이칸 사단은 Alexander J. Denner, Anne B. Young 그리고 Richard C. Mulligan인데 이들은 칼 아이칸이 임클론의 이사회를 장악한 후 칼이 지명한 이사로 회사의 BOD  멤버가 된다.  이 세명은 2008년 칼 아이칸이 당시 여러문제로 저평가되고 있던 Biogen Idec을 공격할 때 (주식매집 후 이사회에 요구사항 제시, 주주총회에서 자신이 지명하는 이사 선임 호소)을 할 때 다시  칼 아이칸이 지명한 이사후보로 등장한다. 그렇다고 이 세명이 증권가에서 일하는 “게코” 스타일이라고 생각하면 금물이다.

리차드 멀리건  (Richard C. Mulligan),  하바드의대 교수위 사진의   Richard C. Mulligan은 하버드 의대 유전학 교수이고, 유전자치료사업 (Harvard Gene Therapy Initiative)의 책임자이기도 하다.  (그의 과학적 업적을 보려면 그의 하버드 의대 소개 자료 보면… 여기…)  그러면서 다수의 회사들의 사외이사로서 칼 아이칸과 긴밀히 일하고 있다.

alex_denner칼 아이칸이 이사회를 장악한 후  CEO로 임명된  Alexander Denner는 당시 하버드 의대 유전학 교수였고, 이 일 이후 바이오텍분야에 뛰어 들어 지금은 Fierce Biotech에서 선정한 바이오텍 분야에서 가장 영향력있는 25인 중 한명으로 꼽히는 학자 출신 기업가이다   그는 뛰어난 과학적 식견과 함께 회사 운영까지 잘 하는 정말 Super star 가 되었다.

사실 칼 아이칸 전에도 헷지펀드들을 비롯한 많은 유명한 PE(private equity) fund 들이 바이오텍 이외의 기업들에는 저평가 요인이 있는 상황 (대중의 무지로 인한 경우나, 경영진의 퇴행으로 저평가 되는 경우가 대부분)에서 저가에 사서 구조조정하고 되파는 – 혹은 다 팔고 공중분해 시키는- 방식의 기업구조조정은 많이 했었다. 칼 아이칸을 유일무이하게 만든 것은 “흔히 만든 것은 바이오텍 분야에서 “잠재 혹은 내재 가치”를 보고 PE스타일의 투자를 했다는 것이다. 이건 Alex Dennis나  Richard Mulligan과 같은 과학적으로 뛰어난 학자들과 한 팀이 되었기 때문에 가능했었다.

 

3) 늑대와 춤을… 미국 자본주의의 구원자

세계 어디건 주식회사는  주주총회와 이사회(이사회의 장을 이사회 의장 Chairperson이라 함)  그리고 경영진(경영진의 장을 Chief Executive Officer, CEO라 함) 이라는 3개의 조직이 회사 운영의 핵심이다. 국내도 같다고 말하겠지만 사실 국내는 이사회와 경영진의 구분이 거의 되어 있지 않으니 다르다고 보아야 한다.미국의 경우 이사회가 매우 중요한 역할을 한다. 또한 대부분의 회사에서는 이사회에 경영진(우리가 흔히 집행이사라고 부르는 사람들, 미국에서는 executive 혹은  officer라고 부른다) 중에서는 CEO혹은 CFO 정도만 참여할 수 있다.

[사족: 우리나라에서는 오너(Owner)라는 말이 기업분야에서 흔히들 쓰는 말이지만, 미국에서는 어불성설….그 회사의 100% 주식을 가지고 있지 않다면 그는 절대 오너가 될 수 없다. 즉, 다른 소액주주와의 이해관계를 일치시키지 않는 한 그는 절대 안심할 수 없다… 그래서.. 미국 회사가 자회사라고 하면 특별한 경우가 아니고는 100% 자회사(wholly-own subsidiary)를 의미한다. 또한 미국 회사가 어느 다른 회사의 3-40% 지분을 가지고 있다고 해서 절대 자회사라 표현하지 않는다. 관련회사가 다른 사업파트너와의 JV인 경우가 아니고는 그 관련회사는 독립적인 회사 (independent company)이기 때문이다.]

어쩄건, 주주총회는 주주로서 자신들을 대표하고 대변할 이사들을 선임하여 의결기구로서의 이사회를 구성하고, 그 이사들(여기서는 이사회의 일원으로서의 이사)은 주주들의 대리인으로서 1)회사의 전략적 방향 (directing)에 대한 결정 및 경영진들에게 실행을 위임하고 2) 경영진들(management 혹은 executive들이라고 함)의 업무수행에 대한 점검과 평가를 하고 3)회사의 전반에 대한 감사(Auditing) 기능을 하게 된다.  그리고 경영진들은 이사회의 mandate를 수행하는 집행임원(executive)로서 역할을 하게 된다. 이사회가 경영진과 동떨어지지 않기 위해서 CEO (때로는 CFO)가 이사회의 일원이 되는 경우들이 꽤 많고, 요즘은 CEO가  이사회의 의장(chairperson) – chairman이라고 한국에서 많이 쓰지만 이는 politically incorrect- 를 겸임하는 경우도 종종 있다.

이런 기업지배구조이기 때문에 Steve Jobs도 결국 창업자이자 대주주이면서, 이사회 멤버들의 지원을 받지 못하고 쫓겨나는 일이 가능한 것이다.  물론 국내도 대표이사는 이사회에서 선출하기에 가능하다고 하겠지만, 이사회의 멤버들이 대부분 지인들인지라 사실상 불가능하다. 사실상 독립적인 이사들은 별로 없고 다들 “오너” 주위를 멤도는 인공위성들만 있는 셈이다.

그런데, 미국의 기업들이 커지고 경영이 국제화 되면서, 이사회가 회사의 전략적 방향에 대한 제시가 점점 어려워지고, 경영진들의 업무수행에 대한 견제와 감시가 어려워지면서 “전문경영인”들에 사실상 끌려다니는 일들이 많아졌다. 그리고 전문경영인들의 연봉이 엄청나지고, 거의 사회적으로 유명인사(celebrity)가 되면서 과연 그들이 corporate America를 제대로 이끌고 있느냐는 비판의 목소리가 많아지고 있었다

이런 점들이 Carl Icahn을 Corporate America의 구원자로 추앙받게 하는 – 최소한 주류 Wall Steet에서는 –  점이다. 

그는 주로 문제가 있는 회사들 (Broken company)을 분석하고, 그 원인이 회사의 본질적인 부분 (바이오텍의 경우 개발 중인 파이프라인의 잠재가치 혹은 제품의 상품가치)이 아니고 일시적인 자본시장에서의 오해이거나, 경영진이나 이사회의 잘못된 운영이나 그릇된 행위로 인해 시장에서의 저평가 원인이라고 판단되면, 주식을 매집한다.  그리고 주주들에게 본인이 왜 주식을 샀는지를 알리고, 주주총회를 통해서 본인이 지명하는 이사 (사외이사)와 CEO를 선임해달라고 호소한다.  앞에서도 보았듯이 칼 아이칸은 이를 위한 전문적인 협력자들을 구축하고 있다.  회사의 이사회를 장악하고, 주주의 가치를 대변하는 적극적인 이사들을 선임하고, 이를 실행할 수 있는 전문경영인들을 데리고 오는 것이다. 그리고 마지막에는 이익의 실현을 위해 M&A 의 방식으로 투자수익을 현실화 시킨다.

결국 기능을 제대로 하지 못하고 있는 이사회와 최고경영진들을 들볶거나 쫓아 내는 일을 하고 있는 것이다. 

이사회가 사교클럽이 아니고, 최고경영자들이 놀고먹는(?) 것은 결국 그 회사의 일반 주주들의 가치를 갉아 먹는다는 관점에서 그는 Activist (주주 활동가)라고 부르는 것은 정확한 말이다.

재미있는 것은 21세기의 자본론이라고 하는 불리는 “21세기의 자본 (Capital in the Twenty-First Century)” (관심있는 분은 최장집 교수의 해설을 참고)의 저자 토마 피케티에 대한 칼 아이칸의 언급이다. 미국 자본주의가 양극화를 통한 심각한 문제를 바라보는 칼 아이칸식의 해결책은 “주주자본주의의 활성화”이다. 미국은 각종 기업이나 주정부 등의 연금 운영에서 주식투자의 비중은 매우 높다. 또한 미국 개인들의 자산의 상당부분(?)이 자본시장에-특히 주식시장- 연계되어 있기 때문에, 이런 잠자는 주주들이 적극적으로 “놀고먹는 이사회”를 공격해서 (?) 이사회와 최고경영진이 nested interest를 품지 않고, 제대로 주주의 이해를 실현하도록 하는 것이 결국 미국 사회의 양극화를 완화할 수 있다는 것이다.  일면 일리가 있는 듯하다.  (칼 아이칸의 인터뷰를 참고 바람)

가장 자본가적인 인물이 자본주의 문제를 해결하기 위한 방법으로 “가장 자본주의적인 방안”을 제시하는 것이다.

 

한국 자본주의에 주는 시사점.

사실 자본주의는 국가별로 다양한 형태로 변형되어 있기 때문에 미국식 자본주의가 절대최고라고는 말할 수 없지만, 가장 순수하고 효율적인 형태의  자본주의라는 평가에서는 이견이 없는 것 같다. 즉, 주주들의 이해관계가 주주총회 –>이사회 –> 경영진 으로 연결된다는 측면에서는 상당히 .. 또한 최근에는 종업원 주식보유프로그램, 각종 연금의 투자, 그리고 개인들의 적극적 주식 투자로, 기업의 성과가 결국 종업원, 각종 연금의 수혜자들 그리고 펀드 투자가들에게 수익으로 돌아온다는 측면에서…

 

이에 비해 국내는 개인들의 부가 대부분 “부동산”에 묶여 있기 때문에 기업들의 성과 및 주식가치제고가 다수의 국민의 부와 연결될 수 있는 그 고리가 매우 약하다. 또한, 기업지배구조 측면에서 오너중심의 이사회 구조 및 이사회와 경영진간의 “혼연일체” 형태의 운영으로 사실상 board room 에서 어떤 일이 벌어지는지 알 방법이 없기에 …… 사실, 회사 창업을 하면 처음 배우는 것이 법무사에게서 듣는 “이사회의사록”에 가라(?) 도장찍는 것이니… .. 대부분의 바이오텍 벤처 운영도 말만 벤처이지, 재벌들의 이사회 운영과 다르지 않다.  우리가 TV보면서 말하는 “황제 경영” 허수아비 “사외이사” 이런 말을 잣대로 본다면 바이오텍도 크게 다르지 않다는 의미이다. [바이오벤처를 공동창업했었고, 또 현재도 바이오벤처를 하고 있고 많은 바이오벤처들을 자문하는 필자로서는 그리 내키지 않는 평가이지만, 어쩔 수 없는 평가다]

 

필자는 사실 다른 섹터의 산업은 잘 모르기에 바이오텍 분야에 국한해서….몇가지 제안을 해 본다.

1. 좀더 적극적인 투자그룹이 필요하다.

현재 바이오텍에 투자하는 기관들은 일반적인 펀드로는 “편입기준”을 맞추기 어렵기 때문에 투자자문사들이나 적극적인 PEF들이다.  이런 투자그룹에서 칼 아이칸 사단과 같은 “전문성있는 사람들”을 자문(adviser)혹은 실무형 자문(executive adviser)를 고용하여 좀더 적극적으로 회사에 요구하고 감시하여야 한다.  그리고 이런 투자그룹들이 자신들의 포트폴리오에 평가를 위해 적극적으로 외부 자문을 활용해서 “전문지식”으로 좀 더 무장해야 한다. [제발 밥 한끼 사주면서 자문료 때우려고 하지말고…ㅠㅠㅠ]

2. 좀더 개방적인 이사회가 구성되어야 한다.

대부분의 이사회는 필자가 아는 한은 설립과학자들 그리고 현재의 집행이사가 중심이 되고 있고 사외이사는 정말 decoration이다.  대부분 학자들이거나, 심한 경우 바이오텍회사 이사회에 검찰 출신도 보았다.  이런 decoration 이사회가 아니고, 정말 회사의 전략에 기여를 할 수 있는 direction기능과 감시가 가능한 사람들을 이사회에 참여해야 시켜야 한다.

3. 개인주주들도 자신들의 이해관계를 타진하기 위한 회사별 “투자클럽”이 필요하다.

가장 불쌍한게 개인투자가들이다. 이들이 좀더 조직적이고 적극적이 되지 않으면 늘 불쌍할 수 밖에 없다. 이 경우 이런 투자가들은 해당 기업에 투자하고 있는 기관투자가들에게 proxy를 제공하거나, 미국과 같이 투자가들을 대신해서 회사와 접촉하는 “업자”를 고용하는 것이 좋다.

사실 이런 것을 법이나 규정으로 해결하기는 매우 어렵기 때문에 구체적인 제도 제안이라는 것이 정말 어렵다. 법제화하는 순간 빠져나갈 구멍을 찾는 사람들이 나온다….

이런 점에서 칼 아이칸이 시사하는 바가 크다. 바로 주주가 자신의 이익을 지키기 위한 “적극적 활동가”가 되여야 한다는 것이다. 자신의 이해가 걸린 문제를 점더 적극적으로 그리고 건설적으로 방어하지 못한다면 과연 누가 그사람의 이해를 지켜주겠는가? 나랏님도 못한다….여기저기서 혹시 정보나 들을 수 있지 않을까 해서 기웃거림으로는 자신의 이익을 절대 지킬 수 없다.

 

또한, 바이오텍 산업의 발전을 염원한다면, 과학을 재료로 하는 “지식기반 산업”이라는 바이오텍의 특성을 잘 이해해야 한다. 즉 과학이 유통되고 흐를 수 있도록 사회 제도적 제도 혹은 관행이 잘 만들어져야 한다.  진실성이 중요한 바이오텍의 경우는 미국이 절대적으로 강한 이유중의 하나는 -매우 큰 요소라고 생각된다 – 이들의 관행화 된 기업지배구조라고 생각한다. 그리고 이를 뒷받침해주는 사회제도… 결국 미국 바이오의 세계 통치를 분석함에 있어서 겉으로 드러나는 과학적 우위성을 논하기에 앞서 사회제도적인 장치들을 주의깊게 보아야 한다.

 

P.S. 칼 아이칸의 바이오텍 관련 이력을 보려면  하바드대 의대 교수인 Bill George 의 글 “Can Biotech Survice Icahn?”을 읽어보면 도움이 된다.


자료원: 종소기업연구원 제1기 SB-CEO School “M&A 사례분석 및 토론

Green investment: 주로 공장을 짖는 등 회사와 관련된 운영에 투자하는 방식의 해외투자가들의 투자

Portfolio investment: 주로 주식 시장에서 주식을 취득하는 방식의 해외투자가들의 투자.

Erbitux Series 4. 신약허가와 주가? (규제..라는 이름의 예술)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

국내에서 2010년정도부터 코스닥을 꽤나 달구었던 젬백스카엘 (082270)의 주봉차트이다.  암진단 후 급속히 진행되기로 (사실 자각 증상이 없어 말기에 발견되어서…라고 말해야 더 정확) 유명한 췌장암 치료제를 개발하는 회사인데다가 국내 바이오벤처치고는 드물게 global임상3상을 진행하는 회사인지라 국내 바이오 투자가들 사이에서 꽤가 뜨거운 반응을 일으켰다.

젬백스 주봉

젬백스카엘의 2010년이후 주봉차트

 

2010년 영국의 저명한 췌장암 임상의사인  John Neoptolemos 교수 주도로 임상로 임상을 시작하면서 본격적으로 오르기 시작한 주가는 회사를 시가총액 1조원대의 회사로 올려 놓았다. 그러나, 작년 5월 ASCO (American Society of Clinical Oncology)에서 총 1,062명의 말기 췌장암 환자를 대상으로 진행한 임상에서 대조군대비 생존율 개선 효과가 없다는 발표가 나면서 주가는 급락했다.

최근에는 동일한 위의 임상의 결과를 다시 분석하여 의미있는 바이오마커를 발견하였고, 바이오마커로 임상결과를 재해석한 결과 생존율 개선 효과가 크다는 회사측의 발표가 있으면서 다시 주가가 오르고 있다.

아직 신약허가를 받지 못한 개발중인 약물을 가지고 있는 바이오텍들의 경우 주가는 순전히 해당 약물의 임상개발 진행 경과 및 임상 결과에 따라 심하게 요동칠 수 밖에 없다.  주가는 순전히 뉴스에 따라 움직일 수 밖에 없다. 정말 Momentum-driven price이다. 또한, 임상 진행 중에는 회사도 임상결과를 알수 없는 것이 일반적인 임상수행시의 원칙이기에 투자가들은 당연히 그 경과를 알수가 없다. 알수 있는 방법은 임상이 종료되거어 중간결과 (interim report) 혹은 최종결과(final report)를 회사가 발표할 때 분이다. 한 때 코미팜이라는 회사가 주식시장을 뜨겁게 달구던 시절… 정보에 목마른 한 증권사 지점장께서…. 당시 코미팜의 임상을 수행하던 북유럽까지 직접 비행기를 타고 가서… CRO 담당자에게 물어보려고 했다는 이야기를 들었던 적이 있지만.. 만일 그 CRO 담당자가 해당 임상의경과에 대한 정보를 제공했다면, 그 사람은 기밀유지의 원칙을 어긴 사람이 된다.

 

2001년 세말, 그리고 2002년 세초에 Erbibtux 때문에 미국이 시끄러웠던 이유 중의 하나도 이러한 급격한 주가 변동 때문이었다. 물론 이 주가 변동에 엄청난 자금이 울고 웃었으니까… 그러면 이런 질문이 나올 수 밖에 없다…

회사의 정보공개에 의존할 수 밖에 없다면 시장 감시자인 규제당국(들)은 어떻게 질서를 잡을 수 있는가? 즉 어떻게 규제를 해야 하는가?

미국의 경우 관련 정부 기관은 FDA(식품의약품 안전청, Food and Drug Administration)와 SEC (U.S. Securities and Exchange Commission) 이다. 물론 위법한 사항이 발생하는 경우 당연히 법무부(Department of Justice)와 법원의 소관이 되지만…. 두 기관은 동히 규제(regulation)을 주업무로 하는 연방정부기구이다.

두 기관의 개요부터 보자.

식품의약품안전청(FDA, Food and Drug Administration)

식약청에 대해서는 이미 잘 알려져 있기에 소개를 생략하기로 한다. 관심있는 분들은 wikipedia의 소개를 참고하시길….

식품의약품안전청은 신약개발업체로부터 받은 자료에 대해서는 외부유출을 엄격히 금하고 있다.  공개하는 자료도 자문위원회(Advisory committee, AdCom이라고 줄여 말하기도… )에서 FDA가 발표하는 자료 요약본 정도라고 한다. 이는 외부 전문가들의 의견을 청취하기 위하여 어쩔수 없이 공개되는 것이므로… 기본적으로 비공개를 원칙으로 한다.

증권거래위원회(SEC, Securities and Exchanges Commission)

증권거래법(the Securities Exchange Act)에 근거하여 1934년에 설립되었다. 주요 세가지 임무는 1)투자자들 (개인이든 기관이든)의 보호 2) 공정하고 효율적인 시장의 조성 3) 자본형성의 촉진이라고 한다.  [참고: 우리나라로 기준할 때 금융감독원(www.fss.or.kr)에 해당되는데, 우리나라의 금융감독원이 준사법권이 없는 반면, SEC는 정부가 예산을 통해 지원/감독은 하되 독립적 운영을 하면서 또한 준사법권을 행사할 수 있는 기구이다. 국내도 박근혜 정부 초기에 금감원에 준사법권을 부여하는 방안을 고려했으나, “희한하게도” 금감원에서 이 권한을 받기를 거절한 것으로 알고 있다.]

위의 목적을 달성하기 위해 상장기업에게는 각종 정보들(분기보고, 연간보고 등 각종 공시사항들) 을 공개하도록 강제하고 있다.  또한 공개된 정보들을 신속히 이해관계자들에게 전파하기 위해서 온라인데이타베이스인  EDGAR(the Electronic Data Fathering , Analysis, and Retrieval system)를 운영하고 있다. 우리나라로 치면 다트(DART, dart.fss.or.kr)에 해당한다.

그럼, 이런 의미에서 투자가 보호와 공정시장 조성을 위해서 SEC 에서 임상 관련하여 바이오텍 회사들에게 강제할 수 있는 것은 무엇일까?

우선 임상의 진행이나 경과 등에 대한 공시는 의무공시(mandatory disclosure)가 아닌 자율공시(voluntary disclosure)이다. 왜냐하면 의무공시 규정을 바이오텍을 염두에 두고 만든 것이 아니기 때문이다. 이에 임클론들은 자율공시은 보도자료를 통해서 자신들의 임상 경과 혹은 결과를 투자가들에게 제공하고 있다. 결국 SEC입장에서는 후행적인 규제로서 회사의 공시 혹은 보도자료가 투자가들에게 잘못된 (false) 정보이거나 혹은 오해를 유도하는 (misleading) 정보인지를 조사하고 판단할 수 밖에 없다. 만일 SEC에서 회사의 공시를 선행적으로 “적절한지” 혹은 “오해의 소지가 있는지”를 판정하여 걸러내려고 한다면 이러한 업무를 수행하기 위해 “판단할만한 매우 전문적인 인력”들이 필요하다. 결국 바이오텍의 자율공시 혹은 보도자료에 대한 SEC의 규제는 문제가 될 경우에만 선택적으로 후행적일 수 밖에 없다.

FDA 는 원칙적으로 공개할 수 없고… SEC는 시장을 위해 최대한 많은 정보를 요구하는 상황이다. 서로 상충되는 역할인 것이다. 그럼 두 정부기관간의 협력은 가능하지 않을까?

미국 정부 관련 법령상 영업비밀(Trade secret)은 수집 기관이 속한 부처(Department)내에서만 공유하게 되어 있다고 한다.  그리고 trade secret이 아닌 confidential commercial information (기밀사업정보, 이게 적절한 번역인지는 모르겠다) 에 대해서는 기밀을 유지하는 상태로 부처간 공유가 가능하다고 한다. 그런데 임상 설계 및 임상 결과에 대한 정보는 영업비밀(trade secret)는 아니고 confidential commercial information에 해당되어 FDA는 SEC와 공유가 가능하다고 한다.

  • 우선 FDA가 신약개발업체의 제출 자료에 문제가 있다고 인식을 하고, SEC에 통지를 할 수 있겠지만, 주식시장에서 꽤 큰 영향을 줄 수 있기 때문에 쉽지 않다.
  • FDA가 신약개발업체에 “RTF 통지가 갈 가능성이 있다”고 사전 통지하는 경우도 있다고 하지만, 이 경우 또한 내부를 이용한 내부자거래 (insider trading)의 위험이 있다.
  •  회사가 배포한 보도자료에 대해서 명백한 문제점이 있다고 판단될 경우 FDA가 성명(statement)를 발표해서 해당업체의 보도자료의 문제점을 명시하여 시장에 주의를 요할 수 있다. 실제 2003년에 SuperGen이하는 회사가 당사의 NDA제출을 소개하는 보도자료에서 “비교제품 대비 월등한한 효과 ( superiority over existing drugs)”가 있는 것처럼 발표하자 FDA에서 공개적으로 성명을 내고,  오해의 위험성을 경고했다.  자세한 내용은 관련 기사를 참고하길 바란다.

이러한 배경하에 임클론 사태를 보면 이렇다.

  • 임클론의 보도자료: 임클론은 보도자료 배포에서 잘못된 (false)정보나  오해의소지가 있는(misleading) 정보를 내부낸 것 같지는 않다. 다만 어느 회사의 보도자료나 자율공시가 잘못된 정보이거나 오해의 소지가 있다는 것을 입증하기 위해서는 과학적인 검증과 논쟁이 수반되기에 입증하기란 쉽지는 않다. 다만, 임클론은 임상 시험에 대한 자세한 정보 (study protocol과 같은 내용)을 적극적으로 공개하지는 않아 사실 투자가들이 판단하는데 별로 도움을 주지 않았다.  또한 결과들의 통계적 유의미성  (statistical significance)에 대해서도 공개하지 않고 “상당한 significant 효과”와 같은 말을 씀으로써 투자가들의 판단을 유도한 측면은 분명히 있어 보인다.
  • 회사와 관련없는 대중매체의 참여 : 전에도 이야기 했듯 Shannon Kellum의 경우와 같이 Erbitux로 인해 말기암에서 기적적으로 완치된 사람들의 구전홍보는 회사와는 무관하기에 FDA도, SEC도 막을 수 없었다. 오히려 언론과 정치인들이 이러한 이슈에 적극 참여하였었다.
  • FDA의 Erbitux 자료 문제점 인식의 시점 및 인지 후의 조치들 : FDA (좀더 정확하게는 생물학적제제의 심사를 담당하는  CBER(Center for Biologics Evaluation and Research))은 NDA 가 제출되어 검토하자 마자 9923 시험에 문제가 많음을 인식했는데 – 그 전에도 9923 시험의 결과에 대해 확신을 못가진 심사관도 있기는 했지만- 이를 회사에 알리지 않았다. 특히 NDA 제출 후인 12월 4일 미팅에서 이러한 우려를 회사에 언급할 수 있으나 그러지 않았다. 결과적으로 RTF통지를 한 12월 28일까지 대외적으로 아무 조치를 취하지 않았다.
  • SEC와의 협력/협력가능성 및 그 유효성: 법이 허용하는 테두리 내에서 FDA는 SEC에 9923 시험에 대한 우려를 SEC에게 통지할 수 있었으나 의무는 아니었다. 결국 FDA, 특히  CBER는 SEC에게도 별다른 협력조치를 취하지 않았다.

결국  FDA는  9923시험의 문제점을 11월에 인지하였음에도 불구하고, 어떠한 조치를 자체적으로 혹은 SEC 와 협력하여 취하지 않았다. 사실 조치를 취하지 않은 것이 위법하거나 직무유기에 해당되지는 않지만, 결과적으로 최선의 것이 아님은 확실한 것 같다.

자, 이러한 점을 염두에 두고, 최근 뉴스가 나와 주가가 움직이고 있는 젬백스의 사례를 보자. 다만, 식약청이나 금융감독원의 판단이나 조치 등에 대해서는 국내에서 알 방법이 없기에 회사와 언론과 관련하여서만 언급해보자.

1. 보도자료 vs.언론소개자료

국내의 많은 상장 바이오텍 회사들의 홈페이지를 가보면 언론이 보도한 자료들은 연결해 놓는데 막상, 회사가  언론에 배포한 보도자료(press release)를 직접 찾을 수가 없다. 다만, 언론들이 이 보도자료에 근거 (?) 해서 자체적으로 작성한 기사만 나온다. 그런데 젬벡스의 경우 언론이 보도한 자료가 아닌 회사가 배포한 보도자료를 공개하고 있다. 이점은 상당히 높이 살만한 모범적인 사례이다

2. 보도자료의 적정성 및 정확성

젬백스의 해당 보도자료는 아래와 같다.

2014년 5월 15일 – 바이오 생명공학기업인 카엘젬백스는 지난 췌장암 임상 3상 (Telovac, 텔로백) 에서 밝혀낸 ‘GV1001’의 임상 연구결과가 ASCO  2014 (미국 임상종양학회)에서 공식 발표됨에 따라 췌장암 치료제로서 탁월한 생존효과가 입증되었다고 밝혔다.

이번 논문은 췌장암 임상3상(Telovac)의 총 책임자인 영국 Cancer Research UK/LCTU 제이피 네옵톨레모스 (John P. Neoptolemos)교수가 발표한 논문으로, GV1001과 바이오마커인 이오탁신(eotaxin)과의 생존율 상관관계를 분석한 공식적인 결과물이다. 임상분석결과 이오탁신의 수치가 높은 환자군에서GV1001을 투여받지 않은 환자군의 생존율 상위 5%그룹은 358일의 생존기간을 나타내었고, 반면GV1001을 투여받은 환자군의 생존율 상위 5%그룹은 623일의 생존기간을 나타내었다. 이는 GV1001을 투여받은 환자군이 그렇지 않은 군에 비해 265일의 생존기간이 더 증가됨을 나타내는 결과이다. 생존중앙값에서는 이오탁신의 수치가 높은 환자간의 GV1001을 투여받은 환자그룹과 투여받지 않은 환자그룹이 각각 451일과 299일로 152일의 차이가 발생하였다.

이에 따라 기존치료법인 화학치료제 GemCap과 GV1001을 병용 투여한 환자에 있어서 높은 이오탁신 수치가 환자의 생존율 향상의 예측을 가능하게 하는 바이오마커임을 입증하게 되었다.

우선 관련 자료가 꽤(?) 자세하게 공개되어 있다. 약간의 문제점을 지적한다면 1) “탁월한”이란 표현의 주관성, 2) “생존율 상관관계”의 결과에서 통계적 유의미성여부를 표시하지 않음 (p-value를 공개하면 가장 좋음, 3) 상위 5% 그룹이 몇명인지 공개하지 않은 점 등이다.  기존 임상 설계를 보면 상위 5%이면 총 1,062명 중 약 50여명이고 이 중에서 해당 바이오마커(이오탁신, Iotoxin) positive 환자가 몇명인지 모르지만 반으로 본다면 25명… 아마도 이정도 수치이면 통계적 유의미치를 가지지 못할 가능성이 높아서 하는 말이다.   즉, 이오탁신이라는 바이오마커를 찾은 것은 매우 가치있는 일이지만 이에 기반해서 FDA에 신약허가신청을 하려면 “통계적으로 유의미한 결과 (statistically significant data)”를 얻어야 하기 때문에 꽤 큰 규모의 임상을 다시해야 할 수도 있다. 이 경우 상당한 시간과 자금이 들기 때문에 회사의 가치평가에 매우 큰 영향을 미치게 된다.

3. 언론들의 역할 및 역량

이번 건과 관련하여 지난 4월22일자 약업신문의 기사가 있다.

제목: 영국 리버풀 항암센터 총괄책임자 John P. Neoptolemos 교수 논문 발표

기사본문:

바이오 생명공학기업인 카엘젬백스는 6월 미국 시카고에서 열리는 세계 최대 임상종양학회인 ASCO에서 GV1001을 투여한 환자군과 바이오마커와(bio-marker)의 생존율 상관관계에 대한 췌장암 임상3상(텔로백 :Telovac)결과 논문이 발표된다고 밝혔다. 
 
이번 논문은 특히 텔로벡 임상의 총 책임자인 영국 Cancer Research UK LCTU의 제이피 네옵톨레모스 (John P. Neoptolemos)교수가 직접 발표하는 논문이다. 
 
한편 카엘젬백스는 바이오마커와 관련한 췌장암 환자들이 생존율에 있어서 탁월한 개선 효과가 있다는 것을 리버풀 암센터와 공동으로 연구해 규명했으며, 이를 한국 식품의약품안전처에 ‘바이오마커를 활용한 췌장암 병용요법’ 치료제로 품목허가 신청을 완료하였다. 
 
카엘젬백스 관계자는 “6년간 진행된 GV1001의 텔로백에서 규명한 연구 논문이 세계에서 가장 권위 있는 암학회에서 선정되어 기쁘게 생각하며 학술적인 가치뿐만 아니라 품목허가 절차도 순조롭게 진행되고 있어 췌장암치료제로서의 상용화에 대한 노력도 조만간 결실을 맺을 것으로 기대한다.”고 밝혔다.

먼저 사전에 별도의 data도 없이 이런 보도자료 및 기사가 나가는 것이 적절한 것인지 상당히 의문이다. 회사가 홈페이지를 통해서 보도자료를 낼 수는 있으나, 언론이 이를 기사화한다는 것은 상당히 다른 차원이기 때문이다……..

제목은 상당히 중립적인데, 기사 본문에서는 회사가 제시한 내용에 대해서 제3자의 의견 등이 제시되지 않아 일방적이다. 최소한 작년에 임상에서 어떤 결과가 있었고, 이번 발표는 어떤 측면에서 한다는 정도의 분석은 있으면 좋았겠다. 더군다나… 약업신문은 제약바이오만을 전문적으로 다루는 업계 전문지 아닌가?

5월 15일자로 최근 나온 기사 중 매경에서 나온 기사에서는 몇가지 사항을 지적하고 싶다. (기사 원문은 여기 참고)

  • 제목의 부적절성: 제목이 이렇다 “젬백스, 美서 `GV1001` 연구결과 발표…항암제 안정성 밝혀” …  그런데 회사 원 보도자료에서는 “안정성” (stability) 과 관련있는 문구나 자료는 없다. 혹시 약물의 안전성(safety)관련된다면 모르겠지만.. 사실 이번 발표는 안전성과도 관련이 없다.  기자가 어떻게 이런것까지 알 수 있냐고 물어보면 별로 할 말은 없지만… 요즘 흔히 말해지는 “기레기”라고 불린다고 해도 아마 본인도 별로 할 말은 없을 듯하다. 물론 필자가 기자를 “기레기”로 부른다는 뜻은 아니다…
  • 내용: 회사에서 내 보낸 보도자료를 거의 그대로 썼다.  언론이라면 회사 보도자료에 대해 찬반 각각의 전문가들의 의견을 함께 제시하는 것이 기본이라 생각하는데…ㅠㅠ.. 국내 언론현실은 알지만 그래도 국내에서 가장 유명한 전문 경제지라서 기대가 크다보니….한번 “심심해서” 언급해 본다.

언론이 사회에서 창출되는 각종 정보에 대한 유통자 역할을 한다는 측면에서 좀더 전문적이었으면 좋겠고, 최소한 회사 제시 보도자료에 대한 전문가1-2인 정도의 의견은 꼭 인터뷰해서 독자가 판단하는데 도움이 되면 좋겠다.

2005년말 황모씨 사태로 인해 온국가가 한참 시끄러울 때 지금은 당시 UC San Francisco  약대 부교수로 있던 이형기 교수 (현재는 서울대의대 교수)가 기고한 글에서 “규제는 과학에 근거하여야 하며, 규제과학 (regulatory science)에 대한 투자가 필요하다”는 논지의 이야기가 머리에 깊이 박혔다.  (오래되서 인지 원문을 찾을 수 없어 비슷한 글을 연결했다.) 필자는 한걸음 더 나가서 규제는 고도의 법지식과 현장지식을 동시에 필요로 하는 예술이라고 생각한다. 혹자는 규제는 암덩어리라고 하지만,  규제는 반듯이 필요한 것인데, 그 규제의 내용 혹은 방식이 잘못되었기에 문제된다고 생각한다.  간에 암이 생긴다고, 모든 사람들의 간을 떼라고 할 수는 없는 법이다. 간이 암덩어리인게 아니고, 암이 간에 생긴 것 뿐이다. 이와 같이 규제가 나쁜 것이 아니고, 잘못되거나 적절하지 못한 규제가 있는 것이다. 

 

국내 코스닥 시장에서의 적용.. 조심스런 제안들.

국내도 바이오텍이 코스닥 투자의 주요 분야 중에 하나로 자리를 잡은지 오래되고 있고, 코스닥에서 시가총액이 가장 큰 기업이 셀트리온이라는 바이오텍임을 고려할 때, 정부의 규제도 좀더 세밀하고 해야 한다는 필요성이 점증하고 있다. 이에 필자는 약간의 경험과 지식에 근거해서 조심스럽게 몇가지 제안해 본다.

1. 보도자료 원문(회사가 작성하고 배포한 것)의 회사 홈페이지 공개 및 보관 의무화

많은 회사들이 언론상에서의 회사 소개 (회사 자체 혹은 회사의 임상경과 및 결과 관련)를 링크하는데, 국내의 언론 현실을 볼 때 대부분의 기사들이 회사의 보도자료를 근거로 하여 약간의 첨삭만 하는 경우가 대부분이고,  전문가들의 인터뷰(특히 실명)이나, 회사의 의견과는 다른 의견을 제시하여 보도하는 경우는 극히 드물다. 그런데 회사들은 보도자료가 문제가 되면 언론 해당 기자가 잘 몰라서 그렇게 썼다는 식으로 변명하는 경우들이 꽤 많다. 이에 회사가 언론사들에 배포한 보도자료 원문을 의무적으로 회사 홈페이지에 공개하고 장기 보관을 의무화하는 것이 필요하다. 향후 문제가 되었을 경우 분쟁에서의 근거자료를 명확히 하기 위함이다. [이런 의미에서 몇군데 회사들의 홈페이지를 가 보았는데 회사가 배포한 보도자료 원문을 공지한 회사는 젬백스 뿐이었다.]

2. 보도자료 내용에서 임상 시험 경과 관련 기초적인 자료 공개

임상의 경과와 관련하여 임상 프로토콜의 주요 내용을 공개하는 것이 반드시 필요하다. 여기에 해당되는 주요 내용은 미국 정부가 운영하는 임상시험등록 사이트인 www.clinicaltrials.gov를 참고하면 될 듯하다.  이에 준해서 필자가 제안을 한다면 주요 사항은 다음과 같다. 1) 임상시허의 공식 명칭 2) 임상시험 그룹의 내역 ( 대조군 혹은 위약군의 규모, 이 군에 대한 기초처방 내역 등) 3) 총 피험자의 수 4) 약물투여의 방법 및 기간 5) 피험자 등록시 기준 이다. 이 정도이면, 전문가들이 볼 때 어떤 목적의 임상시험이고,  목표로 하는 적응증 (향후 약물이 진입할 수 있는 시장의 규모 산정의 근거가 됨)의 규모 및 경쟁약물이 무엇이고, 또한 시험의 결과가 언제쯤 나오는지 등을 짐작 할 수 있다.

3. 임상 결과의 경우 몇가지 사항 공개를 유도하거나 의무화

임상결과의 공표시 몇가지 사항은 반드시 공개하도록 하는 것이 필요하다. 최종적으로 분석한 피험자의 수, 주요 임상시험 분석치들의 공개, 또한 이 분석치들의 통계적 유의미성 여부 (p-value가 0.05이하이면 95%의 확률로 대조군과의 약효 차이가 의미가 있다고 판단 가능)  등은 반드시 명시되어야 한다. 이래야만, 임상의 결과 (보통 긍정적이라고 말한다)가 과학적으로 볼 때 (특히 통계적으로 볼 떄) 의미가 있는지를 확인할 수 있다.

임상의 경과와 결과는 바이오텍 회사들의 주가에 지대한 영향을 미치기 때문에 정확하고도 충분한 정보가 투자가들에게 공개되는 것이 꼭 필요하지만, 동시에 성격이 다른 두 규제기관 (미국의 경우  FDA와 SEC)간의 역할 및 정보공유의 한계가 있다. 이에 한국 사회에서도 투자가들이 적극적으로 해당 자료들을 회사에 요청함으로써 적극적 투자가로서 건전한 바이오텍 회사들이 코스닥에 많아지고, 불건전한 회사들이 발을 못 붙이도록 해야겠다.

P.S. 이형기 교수는 의견을 상당히 논쟁적인 어조로  표출하는 분으로 알려져 있다. 아마 이분의 주장이 선명하다보니 여러 경우 논쟁의 대상이 되고 있다. 필자는 이형기교수와는 2005~7년 사이 몇가지 건으로  이메일 등으로 교류한 적이 있다. 의견제시 방법 등에 대해서는 어떤지 모르겠지만 최소한 황모씨 사태에서의 당시 정부의 “진흥적 차원에서의 접근”에 대해서 비판하며 규제적 차원의 접근이 필요하고, 이 규제는 규제과학에 근거해야 한다는 논지는 여전히 공감한다.

자료원:  대부분은 링크를 했기에 별도로 표시하지 않는다. 다만, 많은 내용이 하버드대학의  “Placebo or Panacea: The FDA’s Rejection of ImClone’s Erbitux Licensing Application”을 참고하고 인용하였다.

 

Erbitux Series 3. 과학과 돈, 그리고 감옥 (진실성 integrity가 왜 중요한가?)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

 

2005년 가을 한국 사회는 황모씨와 관련되어 줄기세포의 원천특허(?)라는 문제로 한바탕 홍역을 치렸다.  아마 한국 사회가 이런 기초과학적 이슈로 한 과학자를 놓고 그렇게 큰 혼란과 격론을 치뤘던 것은 세종대왕의 장영실 파격발탁 이후 처음이 아닐까 싶다….  필자 눈에 더 큰 특징은 기초과학적 논쟁자본시장과 직접적으로 연결되어 함께 출렁였다는 것이다.

2000년 국내의 IT bubble은 사실 기초과학과 자본시장의 만남이라기 보단 응용기술자본시장의 만남이었고, 약간 앞섰던 미국에서 일어난 인터넷 혁명의 한국판 재현이었고, 증권시장에서의 거품 붕괴도 전세계적 움직임에 직접 연동된 한국적 현상이었기에 국내의 특수성도 크지 않다고 보여진다.

하지만, 이 줄기세포 사건은 한국사회의 특수성을 많이 볼 수 있는 의미심장한 사건이었다.

황모씨의 연구결과가 세계적으로 주목받는다는 점과, 이 분야에서 세계를 주도할 수 있다는 인식은 교수인 그에게 국가요인에 준하는 경호까지 붙이는 웃지못할 상황까지 연출케 했다.  또한, 당시 우리 사회는 기초과학적 발견과 이에 파생되는 지적재산권이 막대한 자본이득의 창출과 직접적이면서도 즉각적으로 연결될 수있음을 뼈저리게 느꼈고, 또한, 이 과정에서 과학자들 – 최첨단에서 일하는 frontier scientist들-의 거짓말 (다른 의견이 있을 수 있으나, 필자는 고의적 거짓말로 판단하고 있다)이 얼마나 입증하기 어렵고, 동시에 사회를 혼란으로 몰고 갈수 있는지도 배우게 되었다.

개인적으로는 바이오벤처 업계에서 20여년간 일하면서, 국내외의 frontier scientist들과 꽤 많은 교류를 하면서, 이러한 상황들을 사실 많이(?) 접하게 된다.  과학자는 data 앞에서 정직하지 않으면, 바로 사기꾼이 된다. 그래서 개인적으로는 창업하신 과학자들에게 본인이 기술적 가치를 사업의 가치로 해석해서 마케팅을 하는 업무인 사업개발은 직접 하지 않을 것을 권하는 편이다. 이유는 “직접 data 를 만드는 분”이 “영업활동”까지 할 경우 본인도 모르게 oversell 을 하거나, data를 잘못 해석하는 유혹을 아주 강하게 느끼기 때문이다. 슬프게도….어느 사이 “사기꾼”이 되어 있는 분들을 여럿 보았기 때문이다.  그런분들은 R&D (Research & Development)를 하는게 아니고 자신도 모르는 사이에 G&D (Gura & Development)를 하신다. 하나같이 G-quotient가 높으시다.

Erbitux를 둘러싸고 미국 사회가 크게 반응한 것에는 여러 요소가 있다. 1)사상 최대 규모의 기술이전 계약 2)기적적으로 살아난 말기암 환자들 3) 엄청난 주가 상승 4)동정적 약물사용 (compassionate drug use) 관련 사회적 /인류적 이슈화 5) RTF (refuse-to-file) 통지 직전 유명인사들 (특히 맨해턴 사교계의 주요인사였던 Ms. Martha Stuart 그리고 파티보이 Dr. Sam Waksal 및 그 친구들)의 내부자 거래 (Insider trading) 등..어찌보면 드라마적 요소들은 다 갖추고 있다.

 

이번 글에서는 첨단과학을 (특히 제품이 눈에 보이지 않고, 그 성능이 지극히 복잡한 실험과정을 거쳐 만들어지고, 그 결과의 해석이 상당히 전문적이고 통계적 지식을 요하는 경우)  기초 자산으로 하여 사업이 이루어지는 바이오텍 분야에서  정직성의 중요성과 이를 담보할 방법 등에 대해 논의해 보고자 한다.

 

1) 사기꾼(?)의 징후

ImClone는 초기에, Erbitux(코드명은 C225)를 두경부암(Head & neck cancer)치료제로 개발하기로 하고, 임상2상을 진행했다. 두경부암은 전세계적으로 연간 50만명 정도의 신규발생환자가 있는 암종으로 사실 단일 암종이라기 보다는 뇌 아래서부터 식도, 기관지까지의 기관들에서 발생하는 암종으로 약 90%정도가 편평상피세포(squamous cell)암이다. 2000년도 당시만 해도 사용가능한 치료제가 백금착화물들 (platinum) 계열의 세포독성항암제(cytotoxic drug) 만있는 미충족 의료수요가 매우 큰 분야이다. 사실 1999년말/2000년초까지만 해도 ImClone은 근근히 살아가는 그렇고 그런 수많은 바이오벤처들 중의 하나였다.  1984년 설립했고, 1987년 IPO하려다가 당시 자본시장 상황이 않좋아 실패… 1991년 IPO했지만 1992년 후반기에는 매일 매일 돈 걱정해야하는 회사… 1992년 C225(Erbitux) 관련 특허권을 발명자Dr. John Mendelsohn의 주선으로 UC San Diego로부터 취득해서….1994년 겨우 IND한 후 1995년 봄 P1 SAD(Single Ascending Dose) 실험 마친 회사….. 임상 1상 마친 후 1998년 Merck KGaA에 유럽판권을 total licensing fee $60m에 넘기면서 다시 숨통 좀 트였던 회사…..

그런데, Shannon Kellum이란 20대후반의 말기 대장암 환자가 irinotecan, Xeloda  등 사용가능한 약물을 다 쓰고도 효과가 없던 절망적 상태에서, 동정적 약물사용 (compassionate (drug) use) 방식으로 Erbitux 치료를 받은 후 완치된 기적과 같은 사건(?)이 발생하면서 (자세한 이야기는 “Erbitux Series 2. 대형제약사와 바이오텍” 참고) ImClone은 하루 아침에 (?) 기적의 항암제를 가진 촉망받는 바이오텍으로 주목을 받게 되었다. 그리고  개발방향을 바꾸어서  Erbitux를 대장암(colorectal cancer) 치료제로 개발하게 된다.

ImClone의 CEO 였던 Sam Waksal는 매우 매력적이고 열정적인 사람으로 알려져 있다.  여기에다 Shannon 는 본인의 놀라운 경험 때문에 ImClone과는 아무 이해관계가 없었지만,  Erbitux를 열정적으로 홍보하고 다녔다.  그리고 수많은 대장암 환자들이 -2000년 5월부터 2001년 초까지 약 10,000명 이상- 자신들도 동정적약물사용에 포함시켜 달라고 아우성이었고,  동정적 약물사용을 기다리다가 일부 환자들이 죽게 되면서 국회의원까지 호소를 하였고 2000년 6월 20일에는  국회에서   “Compassionate Use of Investigational New Drugs: Is the Current Process Effective?”라는 제목으로 청문회까지 열리게 된다.  일부 환자들의 경우 동적적 약물사용에 포함되기 위해서 부시대통령과 딕체니 부통령에게 편지로 호소하기도 한다.  심지어 FDA도 압박을 느끼기는 마찬가지.. 2000년 하반기 9923 시험이 끝나갈 때 원래는  EOP2 (End-of Phase 2) meeting으로 만났는데 9923 시험을 바탕으로 허가를 받을 수 있는지 논의하게 되는 등… 어찌보면 Erbitux 때문에 업계와 관계 당국이 난리가 난 상황이었다.

이런 상황에서도 빼딱이는 있는 법…. ImClone을 그리 탐탁지 않게 여기는  Wall Street  사람들이 있었다 (자료원 1: The Cell Game).  Avalon Research와 같은 헷지펀드 등에서는 아예 매도 추천을 하거나 Short을 쳐서 단기 하락을 통한 수익을 노리기도 한다.

그들이  Sam과 ImClone의 마케팅 메시지에 대해 수긍하지 못한 이유는 대략 이렇다.

    • Sam이 구체적인 Data에 대한 이야기보다는 주식&주가에 대해 더 많이 이야기한다.  샘은 Biotech CEO로서 IR을 하면서 구체적인 Data제시보다는 주가에 더 관심이 많았고 더 많은 이야기를 했다. 2001년 봄 이미 주가가 4-50불했고, 시가총액으로는 21억불이나 갔었다.  그런데 국내의 증권사 심사역들도 차츰 경험을 쌓아가고 있지만 Wall Street는 거품과 침체의 파도를 여러번 겪어본, 박사나 의사 출신 분석가들이 많이 있었고 그들 중에는 회사의 메시지보다는 data를 보고 자신들이 직접 판단할 역량도 있고, 그걸 더 선호하는 사람들이 있었다.  그런 사람들이 data를 요구하면 별로 제시를 하지 않았다고 한다.
    • Wonder drug이라고 매우 확신있게 이야기한다. 2001년 당시 Erbitux는  Shannon Kellum의 경우 등으로 온 국민의 관심이 되어 있어서 허가에 대한 대중적 압박이 컸지만, 확률적으로는 아직 허가를 받을 확률이 높은 시험단계 약물일 뿐이었다. 그런데  Sam은 지나치게 확신있게, 혹은 어떤 경우는 상당히 과시하며 발표했다고 한다. 역시 수많은 약물들이 임상3상에서도 나가 떠어지는 경우를 보아온 분석가들에겐 별로 마음에 들지 않았다고 한다.

2) 지나친 단순화의 위력과 “1oth person”(1)

아니~~~ 회사의 대표이사가 그 제품에 대해 확신을 가지고 또한, 그 결과 확신있게 IR을 하면서 주가에 대해 이야기하는게 뭐가 잘못인가? 오히려 국내에서는 대표이사나 임원이 “현재 임상2상이니까 확률적으로는 50%는 실퍠할 수 있다..”라고 말하면 오히려 투자가들이나 기업분석가들이 싫어하면서 “사장님… 어떻게 그렇게 제품에 대한 확신이 없으세요?”라고 하는 경우들도 있다고 하는데……

제 경험으로도 국내 언론이나 증권가에 종사하시는 일부분들은 “쏴~~~한 느낌 파~~~악 오는 문구”를 무척 좋아하시면서, 신약개발의 내재적 불확실성(혹은 위험, risk)을 싫어하시는 분들이 있는 것 같다… 이런 틈을 이용해서 “확신에 차고, 설득력있는 메시지”로 자본시장을 적극 활용하는 “사업가” (?)들이 종종 있다. 바이오는 “뽀록” 나는데도 길게는 몇년이 걸리니 작업하기 딱 좋은 동네 아닌가??

제가 알고 있는 (대부분 현업에 계신 분들이기에 실명공개가 어려움) 노련한 바이오텍 CEO분들은 1) 상당히 확신할 만한 과학적 근거를 제시하지만 2) 원하는대로 되지 않을 수 있다고 말하신다. 또한, 직원들과도 내부적으로 이런 시나리오를 만드는 것을 많이 보아왔다.

본인 스스로가 정신분열적으로 (확신에 차있지만 동시에 만약에 대비해야하는) 판단하기 어려운 경우는 X-man을 두는 것이 최고다. 좀비영화 World War Z에서 이스라엘이 운여한다는 10th man과 같이 주류와는 다른 의견을 내는 것을 의무로하는 그 누군가…..

3) 자연과학 실험방법론, 인체의 복잡성과 통계적 유의미성

일반적으로 임상2상에서 결과가 좋으면 임상 3상에서 결과가 좋을 가능성이 높다. 그러니까 빅파마들도 임상3상에 몇억불씩을 투자하는거다. 그런데 임상3상에서 실패하는 이유는 무엇일까? 가장 기본적으로는 자연과학실험방법론의 한계(?)이다.  그리고 인체는 상당히 복잡하고, 개체간 차이가 다양한다. 마지막으로는 질환을 보는 우리의 기존 방법이 “질환의 분자적 수준의 원인 혹은 유전자 수준의 원인”에 근거한 분류가 아니고,  질환의 부위 혹은 외적 특징에 근거한 분류이기 때문이다.

1) 동일한 조건에서 반복실험해도 100% 일치하지 않는다. 대학에서 처음 배우는 것이 자연과학실험방법론인데, 모든 실험은 이론적으로는 동일조건이라는 것이 불가능하다. 그래서 조정가능한 변수(variables 혹은 parameters)들에 대해서 동일하게 하지만 그외의 변수들은 어찌할 수 없기 때문에 통계적인 기법을 쓰기도 하고, 그래서 “신뢰구간 95%” 혹은 “신뢰구간 99%” 등의 통계적 용어를 사용해서 실험을 설명한다. 임상시험에서는 p-value라는 것을 사용한다.   보통 p-value가 0.05 이하이면 두 실험군간의 차이가 통계적으로 의미가 있게 차이가 난다는 것이다.

2) 환자들의 상태는 개인마다 다 다르다.  대장암 3기 혹은 4기로 irinotecan 불응성 환자라고 하지만 암세포의 상태는 상당히 다를 수 있다. 최근에는 암세포의 염기서열분석이 일상화되어 있어서 확인해 보면, 암세포는 하나 혹은 두개의 유전자에 문제가 있는 것이 아니고 보통 수십~백여종의 유전자에서 돌연변이가 발견된다. 동일 유전자에서도 서로다른 종류의 돌연변이들이 있다.  결국 우리가 쉽게 “대장암 말기”라고 하지만  꽤나 이질적인 환자들의 집합인것이다.  그래서 점점더 맞춤의약 (Personalized medicine)이 중요해지는 것이다. 최근의 유전자 기반 환자 분류 방식으로 하는 임상의 경우도 반응률이 50%를 넘는 경우가 많지는 않다. 결국 환자들의 개체간 차이가 매우 다양하고 크다는 사실을 거듭 명심해야 한다. 불과 10년전에 부분반응률 22.5%로 “기적의 약”이라 칭함을 받았으니 대략 짐작할 수 있을 것이다.

3) Data 의 주관적 해석의 가능성이 늘 있다. Erbitux의 9923시험에서 가장 중요한 측정치(read-out)는 약물투여전과 후의 종양의 크기 변화의 측정이다. 그런데 종양이란 것이 모양이 100% 구형(spherical)도 아니고 아르키메데스처럼 물에 넣어 부피를 정확히 잴수도 없고… 하는 방법이라고는  CT를 찍어서 부피를 계산하는 것이다.  Erbitux 9923실험의 경우 BMS의 실사과정에서 보니 4명 정도가 ImClone 연구자들은 부분관해 Partial Response (50%이상 종양 부피 축소) 로 판정했지만 BMS쪽에서는 아닌 것으로 판정하였다.

4) 정보 공개의 필요성과 중요성

위에서 언급했지만 일부 Wall Street Financier들이 ImClone을 싫어했던 이유는 구체적인 데이타 제시가 별로 없었다는 것이다.  바이오텍의 경우 Data라는 것이 제시하는 방식에 따라 다르게 보이는 경우가 많다.   결국 최대한 많은 데이타를 제시해야만 자본시장에서 판단을 할 수 있다. 물론 이때 FDA의 규정과 약간 긴장이 있기는 하다.  즉  미국 증권시장 당국  SEC (Security and  Exchange Commission)입장에서는 투자가들에게 최대한 많은 정보를 공개할 것을 요구하고, FDA는 “심사에 영향을 미칠 수 있는 자료를 임의로 공개하지 말것’을 요구한다. 여기서 임의라는 것은 적절한 심사를 거치는 논문 “peer-reviewed research article”의 형태가 아닌 다른 방식을 말한다.

그래도 NDA를 제출하기 전에 발표할 수 있는 자료는 최대한 많이 공개하는 것이  아주 중요하다.

특히나… 이렇게 눈에 보이지 않는 자료로 주가가 움직이는 경우는 더더욱… 특히 이 부분은 국내에서도 동일하게 문제시 될 수 있다.

 

5) 미국 사회의 건강성, 한국 바이오텍/자본시장에게 주는 시사점

Sam Waksal은  나중에 7년 3개월의 징역형과 4백만불이상의 벌금과 세액추징 등 법정 최고형을 받고 복역하게 된다.  죄목은 내부자거래, 금융사기, 공무집행방해, 위증죄 등이었다.   여기서 필자고 보는 중요한 좀은 9923 임상 과정에서의 data의 자의적 해석 등에 대해서는 어느 누구도 유죄를 받지 않았다. 그만큼 과학적 사실에 대해서는 법적인 잣대로 판단을 하는 사법부가 쉽게 개입하여 결정을 내리기가 정말 쉽지 않다.  FDA 처럼… 입증을 위한 이러이러한 실험을 해서 제출하라고 권고할 수 있는 것도 아니니…..

하지만 위의 다른 죄목으로 Sam Waksal은 범죄자로 인식되어 형벌을 받았다. 또한 Sam Waksal의 친구이자 당시 “살림의 여왕”으로 그리고 다양한 “유한마담(?)들 관련 잡지와 사업”을 운영하는 사업가로, 또한 파티걸로 유명하던 Martha Stuart도 내부자 거래 혐의로 징역을 살았다.

미국은 특히나 white color 범죄에는 법이 엄정하다. 이런 사례들은 다른 경우에도 많이 볼 수있다.  금융관련 범죄의 경우 더 가혹한 편이다.

이에 반해 한국은 아직 white color 범죄에 대해 상당히 관대한  (혹은 허술한) 편이다.  또한 거짓말 (고의적인 오해 유도 포함)에 대해서도 법이 아니더라도 관행적으로 꽤나 너그러운 편이다. “그 동안 국가 경제에 기여한 공로를 참작하여”…. 이 따위 말이 피고측 변호사의 입이 아닌 법관의 입에서 나오는 상황이니…ㅠㅠㅠㅠㅠ

 

앞으로 한국사회에서도….점점 더 많은 “첨단” 과학이 사업화되는 “지식사회”가 되면서 첨단연구를 하는 과학자들이 돈의 유혹과 접할 기회들이 많아진다. 또는 순진한(?) 과학자들을 옆에 끼고 한탕하려는 선수들도 점점더 많아질 것이다.  과연 이런 유혹을 뿌리치려면 어떻게 해야할까? 우선은 사업가에게 “성인군자”가 되길 요구하는 것은 정말 너무나 순진한 것이다.  개인의 차이에도 불구하고 사회가 운영되게 하는 것이 시스템이고 규제(regulation)이다.  이런 제도적 관점에서 몇가지 언급한다면…. 아래와 같다.

1) 사전검열방식의 사전규제를 지양하고, 사후적 징벌적 규제를 강화 [코스닥을 보면 등록시에 정말 까다롭게 심사를 하는데, 여기서 “첨단”이라고 하는 과학적 사실들은 검증할 방법이 그리 많지 않다. 그러니 앞에서 점검하려고 용쓰기 보다는 사후적으로 정보 관련 부정이 드러날 경우 강도 높게 징벌을 하는 사후 규제의 방식으로의 전환이 필요]… 일단 말하는 것은 믿어주되, 거짓말로 판명되면…아주 쫄딱~~ 망하게 하는 방식… 어떻게 보면 honor system이라고 가야한다는 의미…

2) 바이오벤처들 관련 공시의 강화 (특히 임상 등의 사항은 상당한 수준의 정보를 투자가들에게 의무적으로 제공하도록 하는 규제가 필요)… 현재 기술성평가 상장기업의 경우 좀 특별한 의무공시사항들이 있는데… 좀 개념없는(?) 것들도 있고, 아직 부족한 것도 있다. 이 부분을 사업체 전문가들, 그리고 증권사 기업분석가들의 의견을 반영해서 좀더 현실적이고 촘촘하게 만들 필요가 있다.

3) 좀더 전문성을 갖춘 증권사의 기업분석가들의 적극적 활동.. 기업분석가와는 다른 부류의 전문가들은 업계에 일하는 분들과 학교의 교수들이다. 많은 경우 어떤 특정회사에 대해 부정적 의견을 표출하는 것을 어려워 한다. 이를 해결하기 위해서 사회적으로 이슈가 되는 사안에 대해 “찬-반 토론”이 될 수 있도록 좀더 많은 공개토론회나 포럼들이 개최되면 한다. 한국에서 Sell 추천하기 어렵기에…. 증권사에서 특정 주제 관련 다양한 의견이 나오고 토론이 되도록 forum을 주최하면 좋을 듯….. 보통 forum들이 회사들의 IR발표만 하고 끝나기에 one-way communication…

좀 두서 없게 쓴 듯하다.  하고싶은 말은 많은데 (특히 국내 관련) 공개하기 어려우니… 이야기가 끊기는 느낌…..

사실과 의견이 좀 섞였는데…. 걸러서 보시길….

 

** 많은 부분을 The Cell Game이란 책을 참고하였음.  국내 상황들은 별도로 자료화된 것들이 없어서 별도의 자료원을 밝히지 않음.

P.S. 참고로 Sam Waksal은 2009년 출소해서 “두부” 한 입 베어 먹고는 (?) 다시 바이오벤처를 시작했다. 2010년 설립한 회사는 Kadmon Corporation LLC 로 뉴욕 맨해튼 29번가 동쪽 끝에 위치해 있다.  Sam은 감옥에는 갔지만, 나중에 ImClone이 Eli Lilly에 40억불에 인수합병되면서 감옥에서도….돈은 조용히 벌었으니… 최근에 우연히 어느 모임에서 항체한다길래 서로 명함나누며 이야기하다 보니  Kadmon 이었다….. 대충 이야기만하고… 조용히 헤어졌다…ㅎㅎㅎ

Erbitux Series 2. 대형제약사와 바이오텍 (배고픔들)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

최근에는 바이오텍과 pharma(전통적인 제약회사)간에 경계가 사실상 무너졌다고 봐야한다.

매출기준 순위 및 시가총액

매출기준 순위 및 시가총액. 성장률이 높은 회사 중에 15-17위의 big biotech들이 있다.

 

전통적인 바이오텍인 Amgen, Gilead 등이 이미 시가총액 측면에서는 pharma들을 넘어선지 오래이고, 최근 C형간염치료제로 폭주기관차처럼 크고 있는 길리아드의 경우 향후 2-3년 내에 시가총액 면에서는 최고의 회사가 될 것이라는 전망까지 있다

전통적 제약회사인 Bristo-Myers Squibb의 경우는 스스로를 Big BioPharma라고 소개하는 경우들도 많다. 또한 전통적으로 Pharma들이 바이오텍들의 파이프라인을 도입하는경우들이 많았으나 이제는 Big buyer 중에서 암젠, 쎌진, 혹은 길리아드와 같은 big biotech들이 많이 있다.

하지만, Erbitux가 2001 년 BMS에 20억불 deal 가치에 팔릴 때는 아직은 바이오텍 회사들 중에 Amgen만이 의미있는 매출을 보이고 있었고, Gilead의 경우 시가총액이 5억불이 채 되지 않았던 것이 당시의 상황이다.

1. Erbitux를 둘러싼  ImClone-BMS의 licensing 계약 개요

당초 2001년 9월 11일(911, 맨해턴의 무역센터 쌍둥이 빌딩이 알카에다 비행기 납치테러로 완전히 무너진 그날) 발표하려고 했으나 세기적인 대사건으로 어쩔 수 없이 조금 미루어서 2001년 월 19일에 발표된 Erbitux를 둘러싼 ImClone-BMS의 계약은 별도의 두 계약으로 구성되어 있다.

1) 지분투자 계약:  BMS 는 임클론 주식을 주당 70불( 당시 시장가격의 75% 프리미엄, 당시 기준 가격 주당 40불)으로 총 14,400,000주를 기존 임클론 주주들로부터 공개매수(pubic tender bid)를 통하여 매수한다. 총 금액은 10억불(우리돈으로 1조 1천억원)이다.

2) Erbitux의 판권 계약:

– BMS는 북미(미국과 캐나다)에 대한 실시권의 댓가로 upfront로 2억불, NDA acceptance로 3억불, 그리고 FDA approval로 5억불로 총 10억불의 기술이전료를 지급한다. 또한 BMS는 북미시장에서 판매되는 매출액 대비 39%를 경상기술료로 지급한다.

– 일본 시장에서는 양사가 공동으로 개발하고, 향후 수익을 50:50으로 동등하게 배분한다.

3) ImClone-BMS deal의 특징

(1) 우선은 지분투자에서 신주발행을 통해서 회사에 자금을 넣는 방식이 아니고, 기존주주들로부터 구주거래를 하는 방식이다. 이런 경우 임클론 회사로의 현금유입이 없어서… 혹시라도 Erbitux가 잘 못될 경우 BMS가 지분취득을 위해 투자한 10억불을 활용할 방법이 없는 매우 특이한 지분투자이다.  이런 기존주주들로터의 매입은 일반적으로 M&A 시에 활용되는 방식이지 Licensing deal에 수반되는 지분투자에는 거의 활용된 적이 없는 방식… 결국 이 계약을 통해서 가장 이득을 많이 본 사람들은 Sam Waksal등 경영진들이라고 볼 수 있다.

(2) 북미지역에 대한 판권으로 10억불을 지급한 것은…. 전세계 판권을 놓고 본다면 Licensing fee로 20억불을 지급한 것과 같다. 사실 1998년에 Merck KGaA (Merck &Co.와는 다른 회사, 독일 다름슈타트에 위치하고 있고, 보통 시약회사로 알려진 메르크… 국내에서는 액정 공급업체로도 유명함)에 licensing fee 60천만불에 개발권을 넘겼기 때문에 이 당시에는 계약의 대상이 될 수 없었다… 북미시장만을 위해 지급한 10억불은 당시로서는 가히 상상을 할 수 없는 엄청난 금액이다. 또한 Royalty 39%는 NDA허가를 받은 제품에서도 예를 찾기 어려운 기막힌 경상기술료이다. 모든 면에서 기록을 갈아치운 역사적인 계약이었다.

과연 무엇이 이런 이례적인 지분투자와 고가의 기술이전료를 가능케 했을까?

 

2. Licensing 계약 직전의 양사의 상황

2-1. 임클론의 상황

사실 임클론은 Erbitux 전까지는 임상이라고는 해본적이 없는 그렇고 그런 회사였다. Erbitux도 자체개발한 것이 아니고 당시  Memorial Sloan-Kettering의 학장이었던 Dr. John Mendelsohn이 1982년 UC San Diego의 교수로 있을 때 찾은 EGFR에 결합하는 항체인 C225 (Chimeric 항체로서 225번째 만든 항체)를 기반으로 하는 것이었다.  우연한 기회에 ImClone의 CEO였던  Sam Waksal과 당시 저명한 연구자였더 Dr. Mendelsohn이 만나게 되면서 당시 내부적으로 유망한 프로젝트가 없던 임클론은 이 항체 C225에 대해 즉시 관심을 보이고, 1994년도에 기술이전을 받게 된다.  없는 돈들을 탈탈 털고 만들어서 C225를 좀더 인간화(humanization)을 하고, 전임상 완료 IND 등을 하게 된다.

다행히 1998년도에 Merck KGaA와 licensing fee 60백만불, 그리고 한자리수 royalty로 기술이전하면서 회사가 숨통이 트이고, 개발을 진행해 나가던 때였다.

2000년 미국에서 두경부암 적응증으로 임상2상을 진행 중이었는데,  엉뚱한 곳에서 엄청난 사건(?)이 터지면서 임클론은 갑자기 “바이오텍업계”의 모든 관심을 받는 회사가 되었다.

Shannon Kellum은 27세에 대장암 선고를 받고, 수술을 했으나 곧 전이가 진행되어 몇가지 화합요법치료, 끝으로  irinotecan치료를 받았지만, 암은 멈추지 않고 크고 있었다. 당시 담당의사가 매우 학술적인 종양의여서 Shannon의 암 조직검사를 해 본 결과 EGFR(epidermal growth factor receptor,상피세포성장인자수용체)가 과발현된 것과 ImClone의 C225가 EGFR에 결합하는 항체라는 것을 알고 Shannon에게 C225를 사용하여 볼 것을 권한다… 우여곡절 끝에 임클론사에 사정사정해서 당시 임상시험의 적응증(두경부함)과는 다른 대장암에 사용하도록하는 동정사용프로그램(compassionate use) 방식으로  Shannon에게 C225를 보내준다… 담당의사였던 Dr. Rubin은 그 후 놀라운 일을 경험한다. 약간의 피부발진을 제외하곤  그리 심한 부작용도 없던 Shannon의 몸에서 종양이 완전히 사라진 것이다. 말기암 환자에게는 있을 수 없는 기적과 같은 일이었다. Shannon은 건강을 되찾아 정상적인 생활을 하였다.

Shannon의 놀라운 사례는  2000년 5월에 있는 ASCO에서 발표가 되었고, 또  ABC의 Good Morning America에도 출연하여 인터뷰를 하게 되었다.

이 일로 인해 임클론은 기적의 항암제를 가지고 있는 촉망받는 바이오텍으로 주목받게 되고, 미국의 수많은 대장암 환자들이 임클론에 “Compassionate use” (동정사용프로그램) 방식으로 약물을 제공해 달라는 요청을 하게 되면서 “명맥을 유지하던 회사”에서 “슈퍼스타”가 된다.

한편, 이런 분위기로 인해 Top 10의 대부분의 제약회사들이 임클론의 C225 (Erbitux)에 대한 검토 및 실사를 했지만, 아직 임상2상 시험 (9923 trial)도 종료가 되지 않은 상황이었고, ImClone이 요구하는 금액이 너무 커서 어떤 심각한 협상 단계까지 진행되지 않았다. 외부적으로는 Shannon 때문에 엄청나게 홍보가 되었지만, 사실 9923임상의 data는 당시의 빅파마들이 보기에는 좀 아쉬운 부분들이 많아 deal을 하기에는 좀 부족했었던 것이다.

마치 호랑이 등위에 올라타 있는 것처럼…. 대중의 엄청난 열광과 아직 좀 아쉬운 임상 데이타 사이에서 고민하고 있었던 것이 당시 임클론의 사정이었다.

2-2.  BMS의 상황

BMS는 1989년 Bristol-Myers와 Squibb가 합병하면서 BMS가 되고, 당시 Glaxo에 이은 세계2위의 제약회사였다.  특히 항암제 분야에서는 당시 10위권 cytotoxic 중에서 반이 BMS 제품(Platinol, mutamycin, vepesid, blenoxane, cytoxan)이었고, 항암제 분야에서 시장 점유율 40%를 차지하는 독보적인 회사였다. 1989년, 미국 NCI가 30년 넘게  연구개발하고 있던 taxol에 대한 독점실시권 (아쉽게도 물질특허가 없어서 NCI가 보유하고 있던 임상자료에 대한 5년동안의 독점사용권)을 얻었고, 1992년 난소암으로 허가를 받으면서 항암제로서는 최초로 최대매출 10억불을 넘는 첫 blockbuster를 이루게 된다. 또한, 제형 연구를 해서 5년 독점권에 더해서 2001년까지 특허권을 확보할 수 있게 되었다.

하지만 2001년이 다가오고 Taxol의 특허가 만료되었지만, 내부연구를 통해서는 항암제 분야에서 탁솔의 뒤를 이을 유망한 신약을 발굴하지는 못하였다. 이 때 갑자기 대형품목을 도입할 기회가 생겼다.

OSI는 1983년에 설립된 인산화효소( protein kinase)를 연구하는 바이오벤처로서 초기에는 화이자를 비롯한 다양한 회사들과의 연구제휴를 통해 주목받았으나, 제휴의 결실을 거두지 못하고 OSI-774라는 신약후보 하나의 성공에 목을 메고 있던 불쌍한 바이오벤처였다. OSI-774는 EGFR 수용체의 세포내 부분에 해당하는 인산화효소 (EGFR tyrosine kinase)를 저해하는 약물로서 OSI가 발굴한 후에, 화이자 (Pfizer)가 임상2상을 진행하고 있었다.

그런데 Pfizer 가 기대보다 엄청나게 잘 팔리는 Lipitor 때문에 원개발자인 Warner-Lambert를 인수합병하게 된다. 사실 Warner-lambert가 리피토를 개발하다가 Pfizer에게 공동개발 및 마케팅을 제안하게 되어 잘 갔는데…. Warner-Lambert는 엉뚱하게도 Rezulin이라는 PPAR계열 당뇨병치료제를 의욕적으로 출시했는데 다수의 환자들이 간독성으로 죽는 불상사가 터진다…Warner-Lambert의 주식은 급전직하하게 되고, 이 틈에 “로얄티” 주느니  워너램버트를 사는게 싸겠다고 생각한 Pfizer 가 공개매수를 통해 Warner-Lambert를 인수하게 된 것이다.

그런데…Pfizer가 합병을 마무리지는 과정에 보니 Warner-Lambert에 EGFR tyrosine kinase를 표적으로 하는 신약프로그램이 있는 것이다.  그래서 OSI-774를 어쩔 수 없이 (OSI-Pfizer간 계약서에 non-compete clause가 있어서 내부에 경쟁 프로그램이 있을 경우 강제적으로 OSI 제휴과제를 반환하게 되어 있었다) OSI에게 반환하게 된다.  모든 data들과 함께..

갑자기 OSI-774를 돌려받은  OSI는 이를 다시 비싼 가격에 팔려고 하자, 다수의 제약회사들이 이를 가지고 가려고 경쟁을 했다. 이 떄 가장 적극적이었던 회사가 바로 Taxol이후 품목을 애타게 찾던, BMS….

하지만 협상결과는 순조롭지 못해서 2001년 1월 결국 Roche/Genentech이 OSI-774를 가지고 가게 된다. 이 약물이 나중에 blockbuster인 Tarceva (erlotinib)가 된다.

닭 좇던 개.. 지붕 쳐다보는 신세가 된 BMS에게 다시 기회가 온 것이 다름 아닌…Erbitux….

BMS가 다급해질 수 밖에 없는 상황이었다.

 

3.  배고픔의 산물들… 콩깍지의 위력….

ImClone은 임상단계의 유망한 신약후보물질은 있으나 하루 하루 현금이 얼마나 있는지 걱정해야 했던 바이오텍 …BMS는 돈은 있지만, 후속품목 찾기에 혈안이 되어 있던 대형제약회사…결국, 서로 다른 이유로 배고팠던(Hungry) 두 회사간에 불꽃같이 일이 진행되었던 것이다.

특히 BMS의 경우 택솔 후속품목을 찾기 위한 내부적인 노력이 결실을 거두지 못하였고, OSI-774 헌팅에도 Roche에게 물을 먹고,  항암제 시장에서 Roche는  Avastin, Herceptin 그리고 Rituxan으로 겁나게 크고 있는 상황이 되자, 매우 다급하게 되었다. 나중에 알려진 사실이지만,  임클론을 실사(due diligence)했던 다수의 BMS내부자 및 외부 자문들이 9923 임상실험결과에 대해 다양한 의문점들을 확인하고 최고경영진들에게 부정적 의견을 피력했다고 한다. 하지만, 당시 최고 경영자들은 이미 “꽁깍지”에 눈이 멀어 모두 무시하게 된다. [참고: 이 꽁깍지로 인해 2001년말 2002년 초 BMS의 사업개발 담당 인력들은 완전 폭탄을 맞고 완전히 물갈이가 된다. 마침 Glaxo에 합병 (사실상 인수)된 SmithKline Beecham출신들이 놀고 있던지라… 단체로 BMS의 사업개발을 담당하기 위해 들어가게 된다] [9923 임상시험에 대해서는 본 블로그의 Erbitux Series 1. 왜 접수거절(refuse-to-file)통지를 받았나? 편 참고]

이런 상황이었기 때문에 지분투자도 신주발행을 통한 현금의 “회사”유입 방식을 하지 않고, 구주 매매를 통하여 임클론 주주들에게 현금이 돌아가는 “매우 이례적인” 계약이 이루어진 것이다. 그것도 10억불 어치를…..

많은 경우의 deal들이  due process 를 밟아 진행되지만, 가끔 매우 큼직한 deal들은 고위층의 blind love에 의해 진행되는 경우도 있다. 2008년도의 GSK가 Sirtris Pharma를 인수할 때에도 나중에 알려진 바이지만, 내부실무연구진들의 반대와 경고에도 불구하고 GSK의 최고경영진에 의해 7.2억불 (약 8천억원)에 진행되었지만… 인수 후 황당하게도 연구결과는 거의 “꽝”으로 판명난 사례는 가장 외부에 잘 알려진 사례이기도 하다.

ImClone-BMS 계약은 여러가지 측면에서 기록적이었지만, 추후에 밝혀진 바에 의하면 그리 본받을 것이 없는 오사례로 인식되게 된다. 하지만, 사는 자와 파는 자간에 어떤 필요 때문에 제약회사와 바이오텍이 licensing agreement를 체결하는지를 극명하게 보여주는 좋은 사례이다.

어찌보면 바이오텍-제약사간의 licensing 계약은 남녀간의 연애와도 매우 유사하다…. 서로 관심을 가지고, 밀당을 하고… 신경전을 벌이다가… 결혼을 하고.. 잘살거나.. 혹은 이혼을 하거나….

필자가 사업개발 업무를 배울 때 멘토였던 한분은 “연애를 해보지 않고 사업개발을 할 수 없다”고 주장했는데… 그 말이 맞는 듯하다..  이러한 대형 계약 협의 과정에 내재된, human factor, political background 그리고 “배고픔”에 대한 이해를 해야만 좋은 결실을 거둘 수 있다는 측면에서는….. 물론 비즈니스에서 이런 것을 전면에 내세울 수는 없지만, 경험상 확실한 것은 이런 요소들을 잘 파악하고 구사하지 않고서는 좋은 결실로 진행시키는 것이 그리 쉽지 않다는 것이다.

 

P.S. 필자의 페친이신 이현정님(https://www.facebook.com/hyunjung.lee.90226)께서 추천하신 책이 있어 소개합니다. 임클론 및 Erbitux에 대한 단행본으로 매우 재미있습니다. 단, 사건이 터진 후에 탐사를 통해 쓴 책이라,  왠지 retrospective하다는 느낌이 듭니다.

The Cell Game

(http://www.amazon.com/Cell-Game-Alex-Prudhomme-ebook/dp/B000ROKXT2/ref=sr_1_4?ie=UTF8&qid=1399786050&sr=8-4&keywords=cell+game)

킨들버전은 0.99불이니… 더 관심이 있으신 분들에게 강추^^