면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(7)

진짜.. 마지막으로 하려고 했는데…. 오늘 FierceBiotech에서 나온 기사 (CAR-T와 유사한 기술로 미국 주요 VC들과  Sanofi가 새로운 회사에 투자하고 있다. 이름이 Unum) 를 보다가 관련된 아주 좋은 글을 봐서….. 번역하는 것으로 이번 시리즈는 진짜 마무리한다.  이 글을 굳이 번역해서 올리는 이유는 미국의 주도적인 초기투자 전문 VC 중  하나인 Atlas  Venture의 Partner인  Bruce Booth의 관점을 그대로 보여주고 있기 때문이다. 이사람이 Forbes에 쓰는 글을 보고 싶으면 여기로….

 

bruce-boothBruce Booth, Partner, Atlas Venture

 

아래는 필자의 사족을 달 필요가 없다고 생각해서, Bruce의 글을 번역한다.


 

More exciting news has emerged from the immuno-oncology field over the past couple weeks from both Penn/Novartis and NCI/Kite.  The former released new CAR-T data, widely heralded as “unprecedented” in its efficacy: in a trial of relapsed, refractory ALL patients, 90% had complete remissions after their infusions (27/30), and 78% were still alive after treatment, including the first ALL patient treated with the therapy over 2 years ago. Further, three patients used CAR-T as a bridge to curative allogenic stem cell transplant while in remission. Additional news came from the NCI/Kite team, who published a Lancet paper this month on their ALL/NHL Phase 1 trial, which also reported strong response rates on the order of 70%+ (here), intriguingly without the prolonged B-cell aplasia seen with other CD19 CAR-Ts.  These new data highlight the truly transformational potential of cellular immunotherapy.

지난 몇주간 면역항암분야에서 매우 흥미로운 뉴스들이 펜실바니아대학/노바티스 그리고 미 국립암센터/카이트로부터 나왔다.  두 회사들은 새로운 CAR-T 데이타를 공개였고, 대중들은 전례가 없는 대단한 약효라고 환호했다.  재발성/불응성 ALL환자에서 90% 이상이 완전관해를 경험했고 78%는 치료후까지도 계속 완전관해 상태를 유지하고 있다. 특히 첫 환자는 2년 이상 완전관해 상태에서 생존하고 있다. 환자 중 3명은 완전관해 기간 중 골수이식수술을 받아 완치를 시도했다.  NCI/Kite 의 결과는 최근 Lancet에서 공개되었는데, ALL/NHL(Non-Hodgkins Lymphoma)  임상 1상 결과에서 70%정도의 반응률을 보였는데 재미있는 것은 CTL019와는 달리 정상적인 B세포들은 잘 유지되고 있다. 위의 두 실험결과는 세포 면역항암치료의 혁신적인 가능성을 잘 예시하고 있다.

Although the data is new, the field is not – and it’s worth remembering how long breakthroughs take in this business.  The first CAR-T construct was described in a 1989 paper by immunotherapy pioneer Zelig Eshhar in PNAS (here).  Early first-generation constructs (more here), typically featuring a single signaling domain most commonly derived from the CD3z component of the TCR/CD3 complex, were explored with different antigens in different indications, but for most of the next two decades they had very minimal efficacy, and little to no sustained responses. Over that time, more advances were made in terms of signaling complexes and transmembrane chimeras.

사실 이 실험결과들은 아주 새롭지만, 이 분야 자체는 새로운 것이 아니다. 이 분야에서 이런 혁신적인 결과가 나오기까지 얼마나 오래걸렸는지를 한번 생각해볼 가치가 있다. 최초의 CAR-T 컨스트럭트는 1989년 Zelig Eshhar의 PNAS 논문이다.  초기 1세대 컨스트럭트들은 대부분 세포내에 CD3zeta 부분만 가지고 있고, 여러가지 항원들에 대해 테스트해 보았지만, 그 후 20년간 사실 약효는 미미했고, 약물반응은 오래 지속되지 못했다. 이 시간 동안 세포내 신호를 강하게 주기 위해 여러가지 시도가 되었었다.

The first reports of compelling clinical efficacy were in 2010, nearly 21 years after CAR-T constructs were first described, and Penn’s August 2011 NEJM patient report really catalyzed the field (here). Since that time, other labs have shown great data – like MSK and the NCI – and there’s been an explosion of commercialization interest in the field.

처음으로 제대로된 약효를 바인 결관느 2010년, 첫 CAR-T 컨스트럭트가 만들어진지로부터 21년만에 팬실바니아대학교의 결과로 2011년  NEJM에 발표되어 이분야에 활력을 불어넣었다. 그 이후 여러 실험실들-메모리얼슬론케이터링 혹은 NCI(국립암센터)에서 이 분야의 사업화관련 왕성한 활동들이 시작되었다.

What’s unusual and worth noting about the explosion in the CAR-T space is that it wasn’t the traditional venture community that dove in first – unlike a typical new modality such as RNAi or antibodies, where VC-backed companies have often led the charge (like Atlas’ investments early in Alnylam or  Morphosys, respectively). While many VCs had previously dabbled in cellular immunotherapy for years, nothing had worked well so there was little enthusiasm for the space, and little venture funding flowing into it.

 그런데 언급할만한 것은 이 분야에 산업화를 위해 몸은 던진 것은 새로운 분야를 늘 개척했던 전통적인 Venture Capital들이 아니었다는 것이다.  많은 VC들이 이 분야를 보아왔지만, 이 분야에 대해 별로 열광하지 않았다.

But it was Novartis, one of the largest of the pharmas, who boldly moved more quickly and more aggressively into the field than others, jumping into the dual risks of both cell therapy and gene therapy. Mark Fishman and his team at Novartis deserve real credit for opening up the commercial realization of this field. Their significant and landmark deal with the University of Pennsylvania around Carl June’s work (herehere) put the field under the spotlight and established them squarely as the leading large biopharma player in the space. Although it was still a very limited clinical story (e.g., the deal’s press release talks about three patients with responses), this big move into the space triggered a wave of renewed interest in cellular immunotherapy – which has continued to be supported by accumulation of great clinical data.

오히려 이 분야에 대담하면서도 빠르게 뛰어든 것은 가장큰 제약회사 중 하나인 Novartis였다.  노바티스의 Mark Fishman과 그의 팀은 이 분야의 사업적 가치를 새롭게 열어 놓은 것에 대해 인정을 받아야 한다.  팬실바니아 대학과 체결한 중요하고도 기념비적인 협력 계약들 (1, 2)는 이분야로 하여금 집중 조명을 받게 하였고, 노바티스를 이 분야의 주도자로 만들어 놓았다.  당시 임상자료는 매우 제한적이었지만, 노바티스의 이러한 움직임은 세포성 면역항암요법 분야에 대한 지속적 관심과 투자를 유도하기에 충분했다.

Several CD19-directed CAR-T constructs had shown early compelling efficacy by the time Novartis had done their deal with Penn – and these other groups (MSK, NCI, Hutchinson, etc) provided great academic partners for venture groups to pour into the field (e.g., Kite PharmaJuno Therapeutics, etc).

CD19를 표적으로 하는 CAR-T 기술은 지금까지 여러 그룹들 (Novartis/UPenn, MSK, NCI, Hutchinson 그리고 Kite Pharma, Juno Therapeutics)에 의해서 좋은 실험결과들을 보여주고 있다

But it is interesting to me that it required both compelling early clinical data and a Big Pharma jumping into such a “risky” field in a major way before the venture community got conviction. In some ways, the major clinical risk – do these constructs work – was eliminated before the venture and investment communities got fully engaged in this modality. The big risks now lay with late stage clinical studies, speed-to-approval, manufacturing and process optimization, marketing and distribution of a process-as-the-product therapeutic regimen – all of which require big capital infusions to wrestle to the ground, and are typically not the risks that venture capitalists fund to overcome. The big Series A and B financings at Juno, the IPO at Kite, the Celgene deal at bluebird – and many others – are a reflection of this significant capital requirement in the CD19 race today.

그러나 필자(Burce Booth)에게 흥미로은 것은 모험자본가 그룹들이 이 분야에 확신을 가지기 전에 대형제약사들이 먼저 뛰어들었다는 점이다.  다르게 말하면, VC들이 뛰어들기 전에 이미 기술적인 검증이 되었다는 것이다.  이제 산업계에 남은 이 분야의 리스크는 초기 기술관련된 것이 아니고, 후기 임상 관련하여 얼마나 신속하게 허가를 받고, 생산과 공정을 어떻게 관리하며, 마케팅과 치료로서의 제품을 기존 영업관행에 어떻게 연결시킬 것인지하는 위험으로 일반적인 VC들이 익숙하지 않는 분야로 매우 큰 자본을 요구하는 분야들이다.  이런 점은 Juno의 대규모  Series A 자금조달이나  Kite의 대규모 IPO 증자, 그리고 셀진의  bluebird와의 협력 계약 등에 잘 반영되어 있다.

[필자 사족: Juno는 Series A 에서 1.2억불(약 1300억원)을 모음. 이런 규모는 전통적 VC들이 일반적으로 들어오지 않는 규모임]

Atlas was very close to jumping into that race in the months that followed the Penn-Novartis announcement, but we failed to seize the opportunity fast enough for a variety of reasons. However, given the valuations in the field today, I suspect we’ll regret letting that one get away; chalk it up onto our version of the Bessemer “anti-portfolio” – awesome deals that got away.

 사실  Atlas는 Penn-Novartis 뉴스가 나온 후 몇 개월 동안에 이러한 투자에 참여하기 위해 검토를 했지만 몇가지 이유로 머뭇거리면서 참여할 기회가 없었다.  그러나, 최근 이분야 기업들의 기업가치평가를 본다면 투자를 못했던 것에 대해 후회할 것 같다.

About a year ago, sensing the CD19 race wasn’t one where we could compete to win as early stage venture investors, we began to shift our focus to “next generation” approaches in the CAR-T space. These include things like suicide switches to turn them off, alternative solid tumor antigen approaches, and allogenic off-the-shelf concepts. All of those are interesting, but the one area that got us really excited was Dario Campana’s work on a “universal” next generation engineered chimera aimed at augmenting the efficacy of antibody therapeutics (here, covered in SciBX here)– which has formed the basis of a new startup called Unum.

1년 정도 전에 현재 여러회사들이 개발하고 있는 CD19를 인지하는 CAR-T 기술 분야는 우리 ( Atlas Venture)같은 초기단계 투자가들이 뛰어들 분야가 아니라고 생각하고 차세대 기술들로 주의를 돌렸다. 그 중에는 자살스위치 [특정환경에서 넣어준 CAR-T  세포들이 자살하도록 하는 기작], 다른 고형암에 대한 항원에 대한 접근법, 타가방식의 기술 등이었다. 이 모두는 흥미로왔지만, 우리를 정말 흥분시킨 것은 Dario Campana의  기술로 항체치료의 효과들을 증진시킬 수 있는 새로운 chimera 기술로, 이 기술이Unum (우넘) 설립의 기초가 되었다.

[필자 사족:  Dr. Dario Campana는 St. Jude에서 최초로 anti-CD19 scFv CAR-T를 만든 사람이다. 현재 팬실바니아대학과 소송이 걸려있는 St. Jude의 해당 과학자이다.]

[위의 논문 제목은 T Lymphocytes Expressing a CD16 Signaling Receptor Exert Antibody-Dependent Cancer Cell Killing 이다]

 

Unum Therapeutics

Unum is a new cellular immunotherapy company dedicated to antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) therapeutics.  Today Unum announced its Series A financing, co-led by Atlas and Fidelity Biosciences, with participation from Sanofi-Genzyme BioVentures (here). This financing should advance Unum’s lead candidate through initial proof-of-concept clinical studies.

우넘(Unum)은 항체연결세포수용체 antibody-coupled T-cell receptor (ACTR) 치료제 개발을 전문으로 하는 회사이다. 오늘 우노는 아틀라스와 피델리티 바이오사이언스가 공동 주도한 시리즈 A 에 Sanofi-Genzyme BioVenture와 함께 하여 마무리했다고 발표했다. 이번 자금조달은 현재 후보물질을 초기임상에서의 개념 입증하는데까지 사용될 것이다.

In short, ACTR technology enables genetic-programming of T-cells to attack tumor cells in an antibody-directed manner.  Unum’s ACTR constructs are not restricted to a single antigen or narrow set of tumors, but instead can be universally applied to augment any antibody-directed anti-cancer therapy with a cell-surface antigen.  Hence the name, derived from e pluribus unum – “out of many, one”.

간략하게 말하면,  ACTR 기술은 유전적으로 조작된 T세포가 항체에 의해 인도되어 암세포를 공격하도록 하는 기술이다. 우넘의 ACTR 컨스트럭트는 하나의 항원에 이나 좁은 범위의 종양들에 국한되지 않고, 어떠한 종류의 항체에 의해 유도되는 항암치료제 일반적으로 사용될 수 있다. 그래서 이름을 우넘 (여럿에서 나와서 하나)라고 지었다.

Unum’s ACTR approach leverages the huge portfolio of mAb programs directed against cancer antigens across the industry. This could be the “one CAR construct to optimize them all”. Pharma has been optimizing the mAb arsenal for decades – tuning PK, potency, epitope selection, etc; Unum’s platform doesn’t reinvent those features but leverages them. Furthermore, most cancer-directed mAbs have also been optimized for ADCC effects through CD16 binding – making them ideal pairings for Unum’s technology. Finding the right set of antibody partners for the Unum platform, whether it be approved drugs or development-stage mAbs, is a big focus for the company.

우넘의 ACTR 기술은 업계에서 사용되고 있는 다양한 종양항원에 결합하는 항체 프로그램들에서 사용될 수 있다. 즉 모든 것에 대해 최적화된 일종의 CAR라고 할 수 있다. 제약회사들은 그 동안 항항체 약물들을 최적화하기 위해 노력해 왔다.  우넘의 기반기술은 이런 노력들을 다시 할 필요없이 활용할 수 있다. 대부분은 항암제용 항체들은 CD16에 결합함으로써,  ADCC (antibody-dependent cell cytotoxicity)에 최적화되었기 때문에 CD16을 활용하는  Unum의 기술과 조합이 되기에 좋다.  현재 우넘은 우넘의 기반기술과 어떤 항암 항체치료제와 병용으로 실험할지를 하는 것에 집중 연구를 하고 있다.

 

===이 다음부터는 좀 전문적인 내용이고 언급된 Dr. Dario Campana의 논문을 읽어보는 것이 좋을 것 같아 번역을 생략하고자 한다.

 

결국 현재의 특정 항원에 기반한 CAR 기술이 아니고 기존 항체치료제들의 ADCC 기술을 활용하는 전략이라는 것이다. 더 관심있는 분들은 한번 정도 읽어 보면 좋겠다.

In addition, ACTRs leverage years of experience in CAR-T cells and construct optimization (i.e., 3rd generation protein chimeras), but adds features like dose titration (via administered antibody dosing regimens) and cessation of therapy (by no longer dosing the antibody, these ACTR cells will not be effective). These attributes are very unique among CAR-T stories today. Most CAR-T’s expand in vivo so dose titration in a conventional sense is difficult, and in many cases the engineered T-cells appear to be active “forever” – i.e., the on-going B-cell aplasia seen in most of the CD19 CAR-T clinical studies to date. These unique features of ACTRs should also open up solid tumor targets in particular.

 

In addition to a compelling scientific and clinical approach, Unum has a superb founding team:

  • As mentioned above, Dario Campana is the company’s Scientific Founder and a real thought leader in the field of cancer cell therapies. At the National University of Singapore (NUS), he developed the ACTR technology that forms the basis for Unum. Before NUS, while at St. Jude Children’s Research Hospital, he created the CD19-CART construct that Carl June took into the clinic and demonstrated such profound activity.
  • Chuck Wilson is Unum’s founder and CEO, and has been both a Pharma BD executive and a serial Atlas-backed entrepreneur. Chuck drove the BD aspects of the landmark Novartis-Penn deal, as head of partnering for research and early development. Before Novartis, Chuck was a founder and biotech executive at Archemix, a prior Atlas portfolio company in the aptamer field. We’ve worked with Chuck for the past thirteen years either as investors or potential collaborators.
  • Lastly, Unum’s Chief Scientific Officer is cancer biologist Seth Ettenberg, who was most recently Cambridge site head for Novartis Oncology Biotherapeutics. Seth has extensive immuno-oncology expertise, leading the scientific aspects of the Novartis-Penn CAR partnership, as well as helping with the acquisition and integration of checkpoint-focused CoStim Pharma.

We expect early patient data in 2015 at Unum. Like most product engines, Unum has been and will continue to be discussing with pharma partners around the opportunity to expand the number of antibody-directed programs we’re exploring. We expect to have advanced those dialogues significantly over the coming months.

 

우리는

 

It’s exciting to be a part of such a transformational field, and a unique approach within it – looking forward to working with Chuck, Dario, Seth, Michael Gladstone at Atlas, Ben Auspitz from Fidelity, and Bernard Davitian at Sanofi – to help build Unum into a great new immunotherapy story.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(6)

지난 번 글까지 쓰고 마무리하려고 했는데 어제 Novartis의 CTL019의 임상1/2 결과가 논문으로 공개되어서 좀더 자세히 볼 필요가 있어서 “진짜” 마지막으로 이번 글을 쓰고자 한다.

 


Headline으로는 사실 진짜 모습을 볼 수 없기 때문이다.  항상 세세함(Detail) 속에 뭔가 (보석일 수도 폭탄일 수도) 숨어있기 때문이다

해당 논문은 아래의 NEJM 논문이다.

Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia

Shannon L. Maude, M.D., Ph.D., Noelle Frey, M.D., Pamela A. Shaw, Ph.D., Richard Aplenc, M.D., Ph.D., David M. Barrett, M.D., Ph.D., Nancy J. Bunin, M.D., Anne Chew, Ph.D., Vanessa E. Gonzalez, M.B.A., Zhaohui Zheng, M.S., Simon F. Lacey, Ph.D., Yolanda D. Mahnke, Ph.D., Jan J. Melenhorst, Ph.D., Susan R. Rheingold, M.D., Angela Shen, M.D., David T. Teachey, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Carl H. June, M.D., David L. Porter, M.D., and Stephan A. Grupp, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2014; 371:1507-1517October 16, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1407222


1. 임상 설계

  • 대상환자군 및 환자수 : 소아(25명) 및 성인(5명), 재발성 혹은 불응성  급성골수성 백혈병환자들 (r/r AAL, acute lymphoblastic leukemia)
  • 투여약물: CTL019 ( anti-CD19 CAR T cells)
  • 투여약물의 준비 : 자가 방식 (환자 본인으로부터 백혈구성분채집술 leukapheresis 로 얻은 T세포에 lentiviral vector로 CAR 를 발현시킨 후 정맥 주사)
  • 투여약물의 용량 :  kg 당  0.76 ~ 20.6 X 10^6 의 CAR 발현한 T세포
  • 임상 등록번호: NCT01626495NCT01029366

2. 환자들의 기초특성 (baseline characteristic)

Baseline Characteristic of the Patients 1

소아는 25명, 성인은 5명으로 총 30명이다. 여자 12명, 남자 18명.

환자 중에 골수이식을 받은 사람은 소아 중에서 18명, 그리고 불응성은 성인 중에서 3명

소아 ALL의 경우 모두 재발성이고, 성인 중에서는 2명이 재발이고 3명은 원래부터 불응성…

결과적으로 모든 환자들이 재발성(27명)이나 불응성(3명)

Baseline Characteristic of the Patients 2

해당분야 의사도 아니기에 사실 몇가지 뜻은 알겠지만, 정확한 의미는 모르니.. 일단 통과(?)…. 대략적으로는 질환이 있는 상태라는 정도 확인. 그리고 원인유전자들을 몇가지 확인해 보았다는 정도…

3. 약물 투여 후의 체내 CTL019 세포의 증식과 소멸

CTL019가 CD19를 세포막에 발현하는 세포들을 만나면 체내에서 증식하는 성격을 가지고 있기 때문에 CTL019세포의 증식과 감소는 CTL019가 작용한다는 의미와 함께 CTL019를 작용케 하는 CD19표현 세포들이 있다는 의미가 있기 때문에 약물 자체가 좋은  PK/PD 지표(marker)가 될 수 있다.

아래의 그림에서 R은 재발을 의미하는데, 우선 R이라고 표시된 7명의 환자들 (2, 4, 5, 6, 8, 9, 29)을 주목하여 보자.

( X 축은 월단위의 시간, Y축은 개별환자들 총 30명을 표시한 것이다. 1~25까지는 소아, 26~30은 성인이다. 그리고 CTL019 의 확인은  flow cytometry(흐름세포분석법)를 사용하여 측정하였다)

Dection of CTL019+ Cells in Peripheral Blood

(1) 총 30명의 환자 중 CTL019 주사를 맞고 1개월 이내에 형태학적 완전관해(morphological complete remission)를 보였다.

[Morphological complete remission: 현미경적으로 관찰해서 질환 세포가 몇개나 있는지 보는 방법]

27명 중 22명은 flow cytometry를 사용한 미세잔존질환 (minimal residual disease) 검출에서 음성을 나타내었고, 3명은 양성을 보였고, 2명은 측정하지 못했다고 함.

(2) 형태학적 완전관해를 보인 27명 중에서 7명이 CTL019 주사 6주~8.5개월 이후에 재발(relapse)했다고 한다.

7명 중 3명은  CTL019가 없어지면서 CD19(+) ALL이 재발하였다.

[9번환자의 경우 약물투여후 한달만에 형태학적 완전관해를 보였으나, 측정한 미세잔존질환 진단에서는 양성 (0.22%)가 나왔고, 약 2주 후에 CD19(+) ALL이 재발하였고, 급속히 진행되어 사망했다고 한다.]

7명 중 다른 3명에서는  CTL019이 없어지지 않고  유지되었는데도  ALL이 재발했다. 이 ALL 세포들은  CD19이 없었다고 한다.  [원래 CD19(-)  ALL세포들이 일부 있었을 수도 있고, CD19 (+)ALL 세포가 변해서 CD19(-) ALL이 되었을 수도 있겠다]

4. 약물 투여 후 체내 CD19(+) 세포의 추이

  CTL019가  CD19를 발현하는 세포들 (일반적으로 모든  B세포 그리고 특히  ALL에는 더 많이 발현됨)을 인지해서 죽이는 기능을 하므로 CD19(+)세포의 유무는  CTL019가 작용을 잘 하는지 나타내 주는 PD(Pharmacodynamic, 약물동태학적) 표지marker가 된다.

아래의 그림에서 보면 다음과 같은 사실을 알 수 있다.  CD19+의 숫자가 flow cytometry상으로 전체 BPMC의 3%이상이면 CD19(+)로 보았다.

(1) 모든 환자들이 CTL019 투여 후 즉시 CD19(+)가 사실상 사라진다.

(2) R (재발) 환자들 중에서 4번환자, 5번환자, 그리고 8번환자는 재발된 ALL이 CD19(+)이다. 즉  약물투여전 체내에 있는  CD19(+) ALL이 숫자가 급격히 줄다가 곧  다시 증식한다. 위의 CTL019 그래프를 보면 알겠지만 이 4, 5, 8번 환자들은  CTL019 숫자가 빠르게 줄어든다.

(3) R(재발) 환자 중에서 2번, 6번, 9번, 그리고 29번 환자는 CD19(+) 세포들이 줄어든 상태로 유지됨에도 불구하고 ALL 세포들이 증식해서 질환이 재발한다. 이런 환자들은 애초에 ALL세포 중에 CD19(-)세포가 있었거나  (heterogeneity), CD19(+) ALL 세포들 중에 일부가 CTL019 공격을 피하기 위해  CD19 발현을 하지 않게 변했거나 일 듯한데.. 이번 논문에서는 어느 경우인지 명시되어 있지는 않다.

Positivity for CD19

5. 싸이토카인 방출 증후군(Cytokine-release syndrome) 관련 사항들

CTL019의 가장 중요한 부작용은 cytokine-release syndrome (사이토카인 방출 증후군)인데 이는 전에 논문에서는 tumor lysis syndrome이라고 표현되어 있었는데… 이번에는 cytokine release syndrome으로 표현되고 있다. 어쩄거나 암세포들이 급격히 죽어서 방출되는 세포질 내 물질들에 의해 인체가 급격한 면역반응을 보이는 것이다.

(1) 모든 환자(30명)에서 사이토카인 방출 증후군이 나타났다.

(2) 대부분의 환자 (30명 중 23명)들은 경증이어서 고열과 근육통(myalgia)여서 수일 이내에 곧 증상이 완화되었다고 한다.

(3) 7명의 환자에서 저혈압과 호흡곤란 등 중환자실(intensive care unit) 에 입원해야했다.  이런 환자들의 경우 인터류킨-6이 매우 높게 증가하는 것으로 알려져서 항 IL6 수용체(anti-IL6 receptor) 항체인 tocilizumab (상품명  Actemra, Roche제품)을 주사하면 증상이 곧 완화되면서 CTL019의 증식에는 영향을 미치지 않았다.

Level of Interleukin-6Baseline Disease Burden

[위의 그림에서 검은색 점은 약물에 반응을 보여 완전관해를 보인 환자이고, 흰색원은 아예 약물반응을 보이지 않은 환자들이다.]

그런데 이렇게 중증 사이토카인 방출 증후군을 보이는 환자들은 기본적으로 초기특성에서 질환부담(disease burden)이 높게 나오는 사람들일 경우가 많다고 한다. 위의 두 그래프를 비교해 보면 명확히 알 수 있다.

6. Bi-specific T cell Engager와의 비교

환자 중 3명 (2, 3, 20번 환자)들은 Amgen의 blintumomab (anti-CD3-CD19 bispecific mAb, AMG 103)  이었다. 이에 대한 CTL019의 결과가 있어서 흥미롭다 [이 점은 Sanofi의 이승주 박사 (https://www.facebook.com/sjleebio?fref=ts)께서 지적해 주신 점…. 듣고 보니 매우 흥미롭다]

환자 2: 완전관해를 보인 후에 다시 재발하였다.

환자3: CTL019에 반응을 보이지 않았다.

환자 20: CTL019로 인해 완전관해에 이르렀고 6개월 이상 CD19(-)로 유지되었다.

 Amgen은 BiTE(bispecific mAb T cell Engager)를 위해 Micromet을 11.6억불에 인수했었다. 현재 blinatumomab은 ALL을 대상으로 임상2상 중이다.

종양의사도 아닌 필자가 주워들은 지식으로 논문을 이렇게 정리해 본 이유는 CTL019가 워낙 혁신적인 결과를 보여주었기 때문에 내용을 좀 자세히 보면서 다른 약물들 혹은 다른 CAR-T나 TCR 기술들이 어떻게 나아가야 할지 혹은 나아갈 수 있는지를 생각해 보고자 함이다.

자세히 보면서 느낀 점.

1. 아직 장기간의 근원적 완치라고 하기에는 좀더 지켜 봐야 한다. 물론 현재의 결과만으로도 충분히 “충격적”이지만… 인간이 간사해서 이제 좀더 완전한것을 보고싶어하나보다…. CAR-T의 효력을 높이거나 다른 약물과 병용할 가능성이 있다.

2. 이번 임상은 2차 혹은 3차 약제로서 사용되었는데 1차약제 (즉, 발병 후 초기)에 사용된다면 오히려 훨씬 더 효과가 좋을 수 있겠다

3. CTL019세포가 ALL 세포를 완전히 억제하지 못하는 경우도 있다. (CD19(+)임에도 불구하고)

4. ALL세포들이 때로는 CD19을 발현하지 않음으로써 CTL019를 피해간다. 전체 중에서 작은 부분이기는 하지만…

 

참고하시길…..

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(5)

면역항암분야 중 하나인  Adoptive Cellular Immunotherapy (세포면역치료) 중에서 CAR-T 에 대해서 좀 더 자세히 설명하고자 한다. 단, 기술적인 설명 보다는 가장 앞서 있는 Novartis의 CTL019/CART-019에 대해 진행 경과를 설명하겠다.

1. 2011년 8월 10일 (Carl June)

june_largeCarl H. June, M.D. (이력사항은 여기를…)

2011년 8월에  펜실베니아 대학 (UPenn, University of Pennsylvania) 의과대학의 Professor Carl June이라는 분이 이끄는 연구팀에서 두개의 논문을 냈다.

(1) Chimeric Antigen Receptor – Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia

David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D., Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D.

N. Engl J Med 2011;365:725-733|August 25, 2011

(2)T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia

Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH

Sic. Transl. Med 2011 Aug 10;3(95):95ra73

논문들의 내용은 3명의 말기 만성림프성백혈병(CCL, chronic lymphoid leukemia) 환자에게 CD19를 인지할 수 있도록 변형된 세포독성T세포(Cytotoxic T cell)을 주사했더니, 그 중 2명에서 백혈병이 완전히 치료되었고, 그 상태가 10개월 정도 지속되었다는 것이다.

Screenshot 2014-10-13 at 10.16.38 오전

변형된 CAR-T는 2세대에 해당되는 것으로서 세포질부분(cytosolic part)에 4-1BB와 CD3-zeta 부분을 넣어서 증식신호를 내게 만든 것이다. 위의 항체 scFv는 백혈병 암세포의 표면에 많이 나오는  CD19를 인지하도록 했다.

환자들은  2010년 7월 논문의 임상 1상 (Clinicaltrials.gov 등록 임상 번호 NCT01029366)에 등록이 되었다. 그 중 NEJM에 case report된 환자는  2009년 채취된 T세포를 사용했다. CAR는 렌티바이러스(lentiviral vector) 벡터를 이용해서 T 세포 내로 전달되었고, 이렇게 만들어진 변형된  T세포는 CD19에 특이적으로 결합하는 CAR(chimeric antigen receptor)를 발현하고 있음이 확인되었다.

해당 환자는 1.46* 10^5/kg으로 총 1.42*10^7 (1천4백만개)개의 변형된 T세포를 주사 맞았다. (실제 주사한 총 T 세포의 3억개였으나 그 중 약 5% 정도가 변형된 T세포임). 이 양중 10%는 첫날에, 30%는 둘째날에, 그리고 60%는 셋째날에 정맥주사를 통해 맞았다.

이 환자는 첫 주사 14일 후에 오기와 열이 나기 시작했고, 그 후 5일간, 오기가 심해지고 체온이 39.2도까지 올라가는 등 상태가 좋지 않았다.  원인은 tumor lysis syndrome (종양 용해 증후군) !!!

[종양용해증후군: 종양에서 암세포들이 급속히 파괴되면서 절해질 불균형을 일으키고, 세포가 파괴되면서 많은 양의 화학물질들이 혈액으로 내보내져서 나타나는 임상적 증상들로 항암화학요법이나 방사선치료에 수반될 수 있다]

다시 말해서… CAR-T에 의해 암세포들이 죽어나가고 있다는 것이다.

그리고 첫 주사로부터 28일후 CLL(만성림프성백혈병) 암세포의 흔적은 완전히 없어졌다.  그리고 주사 3개월과 6개월 후 각종 검사에서도 여전히 “이상무”

이러한 결과는 2011년 8월 10일자 각종 언론에 대대적으로 보도되었다.  이날까지 환자들은 약 10개월 동안 완전치료 상태를 유지하였다. 그리고 그 임상 (NCT01029366)은 계속 진행되었다.

2. 2012년 8월 6일  (Novartis & UPenn)

이날 Novartis는 UPenn과 CAR-T 기술 관련 광범위한 제휴를 체결했다고 발표했다.

Novartis and University of Pennsylvania form broad-based R&D alliance to advance novel T-cell immunotherapies to treat cancer 

이 보도에 따르면 양자는 펜실베니아 대학교 내에 the Center for Advanced Cellular Therapies (CACT)라는 연구개발 시설을 만드고, UPenn의 CART-19 (현재 Novartis code로는 CTL019)을 개발을 계속 하고, 또한 협력으로부터 나오는 다른 CAR-T 제품들에 대한 전세계 독점실시권을 노바티스가 가지는 것으로 되어 있다.

이 당시 Novartis는 임상2상을 4/4분기 정도에 할 것으로 예상했었다.

노바티스는  UPenn에 upfront, research funding, milestones, CACT 설립 기금(약 2천만불), 그리고 향후 로얄티 등을 주기로 했다.

FierceBiotech은 아래와 같은 제목으로 본 제휴를 설명하고 있다.

Novartis backs UPenn’s pioneering cancer immunotherapies

3. 2012년 12월 20일  (Novartis & Dendreon)

덴드레온 하면 국내에서는 중외신약에 인수되었던 바이오벤처 크레아젠을 생각할 사람들이 많을 것 같다. 덴드레온은 수지상세포를 이용해서 세계 최초로 FDA 허가를 받은 세포치료제 프로벤지(Provenge)를 개발한 회사이지만, 약효가 미미해서…. 엄청난 돈을 들여 만든 세포가공센터(Cell Processing Center)들이 놀고 있었다.

그 중 하나인 뉴저지에 있는 공장을 Novartis가 $43백만불을 주고 샀다. 그 곳에서 일하던 직원 100여명을 고용승계하면서…[FierceBiotech]

노바티스는 이 시설을 이용해서 CTL019의 생산을 지원할 계획이라고 알려졌다.

또한 몇일 전인 2012년 12월 9일에는 UPenn에서 보도자료를 통해서 임상1상결과들 (어린이 2명을 포함한 12명의 환자들이 임상에 등록됨)을 보도자료 형식으로 발표했다.

(1) 2010년 7월에 첫 임상 등록된 환자 3명 중 2명이 2년 이상 완전치료된 상태를 유지하고 있다.

(2) 총 12명 중 10명은 성인으로 CLL환자이다.  두명의 어린이는 ALL (Acute lymphoblastic leukemia)이다.

4. 2013년 12월 9일  (Novartis/UPenn)

미국혈액암학회(American Society of Hematology)에서 Carl June은 그 동안의 임상결과를 정리해서 발표했다. “다만 놀라울 뿐이었다”

FierceBiotech의 제목은 “Novartis/Penn’s customized T cell wows ASH with stellar leukemia data”  굳이 한글로 번역한다면, “노바티스/펜실바니아대학  “환상적인 백혈병 치료 결과”로 미국혈액암학회를 놀라게 하다….

22명의 소아 급성림프성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia) 환자 중에서 19명이 완전 치료. . 최초로 치료받은 환자는 20개월 넘게 생존… (완전치료된 환자 중 5명은 나중에 재발, CD19를 발현하지 않는 다른 암이 생김)

32명의  만성림프성백혈병(CLL, chronic lymphocytic leukemia)중에서 7명은 완전 치료, 15명은 약물에 반응…

2010년 임상시험에 등록했던 3명 중 2명은 아직까지도 생존…

FierceBiotech의 제목은 “Novartis/Penn’s customized T cell wows ASH with stellar leukemia data”  굳이 한글로 번역한다면, “노바티스/펜실바니아대학  “환상적인 백혈병 치료 결과”로 미국혈액암학회를 놀라게 하다….

5. 2014년 7월 7일  (Novartis/FDA)

Novartis는 CTL019가 미국 FDA로부터 “Breakthrough Therapy”지정을 받았다고 보도자료를 냈다.

Novartis personalized cell therapy CTL019 received FDA Breakthrough Therapy designation  노바티스의 맞춤형 세포치료제 CTL019가 FDA의 혁신치료제 지정을 받았다.

Breakthrough therapy 지정은 1) 생명과 관련된 위중한 질환에 대한 치료제 로서 2) 초기 임상시험에서 상당한 긍정적 결과가 제시되는 약물로서 FDA가 2013년부터 제도를 도입해서 지정하기 시작했다. 작년 10월까지 20여개의 약물들이 “혁신신약”으로 지정되었다. Breakthrough 지정을 받으면 개발 과정에 FDA reviewer들이 임상계획등을 하는데 함께 참여해서 나중에 허가받는데 결정적 도움을 줄 수 있게 된다.

Figure-1-Oncology-therapies-have-become-area-of-focus-for-breakthrough-designation

CTL-019는 세포치료제로서는 최초로 “Breakthrough” 지정을 받은 것으로 해당 적응증은 재발성/불응성 급성 림프성 백혈병(relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia)이다. 이는 임상 2상에서의 결과를 바탕으로 FDA에 신청한 것이다.

6. 2014년 10월 10일  (Novartis/Oxford BioMedica)

Oxford BioMedica는 꽤나 오래된 회사로 유전자치료제를 전문으로 하는 영국 바이오벤처이다. 한국의 바이로메드가 초창기 Oxford BioMedica와 협력하기도 했다.

이 회사는 사실… 그리 주목 못받고 있던 회사인데, 최근 CAR-T 관련해서 돈벼락을 맞았다.

Oxford BioMedica announces new process development and manufacturing collaboration which includes LentiVector license agreement

렌티바이러스 관련 옥스포드바이오메디카는 LentiVector라는 상품명의 고유의 벡터 (유전자를 세포내로 전송할 때 사용되는 바이러스 유전체로서 감염성을 줄인 것)를 가지고 있는데….

CAR-T의 경우 환자의 T세포에 CAR 유전자를 넣어주어야 하는데 앞에서도 보았듯이 초창기에는 Lentiviral vector에 CAR 유전정보를 넣어서 세포내로 넣어주면 겨우 5% 정도만 성공적으로 CAR 단백질이 T세포에서 만들어진다.

결국 얼마나 효율적으로 CAR 유전정보를 넣어줄수 있느냐가 생산 측면에서는 중요하다.

[이는 마치 small molecule 생산에서 수율과도 같은 개념이다]

높은 효율로 CAR 유전정보를 넣을 수 있는 LentiVector가 주목을 받은 것이다.

완전 돈벼락이다. 지분투자 4.3백만불을 포함해서 계약 시점에 총 14백만불을 받게 되고, 3년간 총 90백만불 (한국돈으로 약 1000억원)을 받게 된다.

자체 개발하고 있는 유전자 치료제 다 포기하고 CAR-T 관련 vector를 생산해도 될 듯하다.

오래 버티다 보면 정말 이런 돈벼락도 맞게 되나보다.

7. 2014년 10월 16일  (Novartis ^^)

Novartis announces CTL019 data published in NEJM demonstrating efficacy in certain patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL)

  • Preliminary study results show 27 of 30 pediatric and adult patients with relaped/refractory (r/r) ALL (90%) experienced complete remissions with personalized cell therapy, CTL019
  • Largest published cohort to date for CTL019, which served as the basis for recent Breakthrough Therapy designation from the FDA.
  • Sustained remissions of up to two years in r/r ALL patients with six-month event-free survival of 67% and overal survival of 78%.
  • Novartis and Penn have exclusive global collaboration to research, develop and commercialize CAR T cell therapies for the investigational treatment of cancers.

30명 중  27명이 완전관해를 경험, 전체 환자의 67%가 2년 동안 완전관해, 78%는 2년간 생존…

대상 환자가 재발성 혹은 불응성  ALL임을 고려하면 기적이다.

관련하여   NEJM에 논문이 발표되었으니 연구자들은 꼭 보길…

 

 

현재 Novartis와 UPenn은 현재 CLL, ALL, 그리고 lymphoma, myeloma 등 다양한 혈액암에 대해서 임상 1/2상을 진행 중에 있다. 또한 ALL, CLL은 현재 임상2상 중인데 이 자료로도 FDA에 NDA허가를 신청할 수 있을 것으로 예상하고 있다.

아마 2015년말 혹은 2016년에는 CAR-T가 FDA 허가를 받은 치료제로 시장에 나올 것 같다.

자가 유래 방식이어서 대량생산되는 제품은 아니지만, 그야말로 환자맞춤형이다. 그리고 그 치료 효과는 현재 나온 어떤 항암제보다 혁신적이고 놀랍다.

마침내 세포치료제가 언저리에서 가능성만을 제시하다가, 이제 다국적제약회사들이 사활을 걸고 개발하는 주류 품목이 되고 있다.

세상은 변한다. 그리고 점점더 빨리 변한다.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(4)

여기서 잠간 좀 넓은 범위의 Immuno Oncology 분야를 보아야 겠다.

사실 I-O는 크게 다음 세 분야로 나뉜다.

  • Checkpoint inhibitors [1,2,3부에서 다루었던 다양한 immune checkpoint들의 기능을 저하 혹은 증진시켜 잠든 면역을 깨우는 방식.. 요즘 Immuno Oncology라고만 하면 이 분야를 지칭한다고 봐도 무리는 없다]
  • Anticancer vaccines [면역원성이 뛰어난 tumor antigen을 주사해서 몸안의 면역을 유발하는 방식]
  • Adoptive cellular immunotherapy [몸안에 있는 면역세포를 꺼내서, 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 넣어주는 세포치료 방식으로 암세포에 대한 세포성면역을 강화시키는 방법. TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) , CAR(Chimeric Antigen Receptor) and TCR(T-Cell Receptor) 기술등 세가지가 크게 있다.]

여기서 첫번째는 이미 자세히 설명을 했고, 두번째 Anticancer vaccines 방식은 이미 오래 진행되었지만 아직은 놀래킬 만한 효과를 입증하는데 어려움을 겪고 있어서 여기서는 좀 넘어가고자 한다. 그래서 여기서는 비록 잘 모르지만, 아는 선에서 Adoptive cellular immunotherapy에 대해 설명하고자 한다.

[adoptive cellular immunotherapy는 인터넷상에서 입양세포면역요법/치료, 차용세포면역요법/치료 혹은 그냥 세포면역치료/요법 등으로 번역되어 사용되는데, 여기서는 세포면역치료로 사용하고자 한다.]

 세포면역치료법의 기본적인 개념은 아래 그림으로 잘 설명된다 [2008년도 서울의대 허대식 교수님께서 쓰신 리뷰에 있는 그림을 따옴]

Adoptive cell therapy cartoon

 

1. TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte, 종양침윤림프구)

TIL을 하기 전에 우선 LAK(Lymphokine-activated killer, 림포카인 활성세포)를 먼저 이야기해야 한다. 처음 면역세포치료는 혈액에 있는 백혈구들을 체외에서 모아서 이를 IL-2와 같은 강력한 유도작용이 있는 림포카인과 함께 키웠다. 그리고 이를 자가 방식으로 다시 환자에게 주사를 했다. 이 경우 림포카인들에 의해 활성화된 벽혈구들이 암세포에 대한 면역활성을 강하게 띄게 된다.

초창기 국내에서 개발되던 대부분의 항암세포치료제들이 이에 해당된다.

[2000~2010년 사이 국내에는  크레아젠, 이노메디시스, 이노셀,  NK셀, 바이넥스 등 꽤 많은 회사들이 lymphocyte나 NK 세포 혹은 수지상세포(dendritic cell)들을 사용하여 LAK를 항암세포치료제로 개발하였었다. 크레아젠은 중외제약이 인수, 합병되었고, 이노셀은 현재 녹십자셀이 되었다. 그리고 바이넥스는 이름은 동일하지만, 현재는 세포치료제 연구를 하지 않는 것으로 알려져 있다.]

2008년 기준으로 세포항암치료제를 개발하던 국내 현황이 아래 표와 같다.

국내 세포치료제 임상 현황

[자료원: http://www.ekjm.org/upload/087402S320.pdf]

LAK는 생각보다 임상시험에서 반응률이 높지 않았고 효과도 기대보다 낮았다.

그래서 등장한 것이 TIL 치료방식인데…. 종양에 들어 있는 종양침윤세포를 배양해서 넣어주자는 아이디어이다. 즉 종양 내에 분포하는 백혈구들은 좀더 암에 대한 면역이 강할 수 있다는 생각이다. 우선 종양을 환자로부터 떼어낸 후, 이 종양을 잘게 썰어서 녹인 후에 면역세포가 더 증식되도록 배양한 후에 다시 환자에 주사하는 방식이다. 현재에는 많은 경우 흑색종에 대해 10여가지의 임상이 미국에서 진행 중에 있다. 제약회사들이 연구 스폰서로 되어있는 것은 별로 없고 NCI에서 진행하는 것들이다.

그 이후 CAR-T나 engineered TCR 기술이 나오면서 조용히 조명이 꺼지고 있는 동네라고 할 수 있다.

여기서 CAR과  TCR을 보기 전에 T세포와 관련된 세포매개면역(cell-mediated immunity)에 대한 간략한 지식이 좀 필요하다.

우선 세포매개 면역에서 직접적으로 감염된 혹은 잘못된(transformed) 세포들(예를 들면 암세포들)을 죽이는 작용을 하는 세포는 cytotoxic T cell (CTL)과 NK cell이다.

CTL :Cytotoxic T cell(세포독성 T세포), CD8+ T cell, T-killer cell, killer T cell, cytotoxic T lymphocyte 등 다양하게 불리지만 기본적인 기능은 항원특이적 (antigen-specific) 세포매개 면역을 담당하는 세포이다. 즉 특정항원을 인지해서, 그 항원을 보이는 세포를 세포사멸(apoptosis )방식으로 죽이는 역할을 하게 된다. 항원특이적이기 때문에 적응성 면역(adaptive immunity)로 분류된다.

NK cell:  natural killer cell (자연살해세포) 는 문제가 생긴 세포 (바이러스에 감염되었거나 비정상적으로 변한 암세포와 같은  transformed 세포등)를 인지하는 방식이 항원 특이적(antigen-specific)이지 않다는 점에서 CTL과 다르며   등으로 다양하게 불린다.  항원특이적이지 않기 때문에 내재적면역(innate immunity)로 분류된다.

CTL과 NK  cell은 그러면 어떻게 문제가 생긴 세포들을 인지하는 것일까?  이를 알기 위해서는 MHC(major histocompatibility complex, 주조직 적합성 복합체)에 대해 알아야 한다.

[MHC는 사람에서는  HLA(Human Leukocyte Antigen, 인간백혈구 항원)이라고도 불린다.]

MHC는 크게 3종류 (class I, II 그리고 III)로 나뉘지만 중요한 역할을 하는 것은 class I과 class II이다.  MHC의 역할은 세포 내에 있는 단백질들 혹은 세포 내로 들어오는 외래 생명체의 단백질을  8~10개 혹은 ~20여개 아미노산 크기로 잘려져 나오는 펩타이드들을 세포 표면에 전시(display)하는 것이다. 이는 마치, 자발적 민증^ 제시 의무를 하는 것과 같다. 세포 내에 혹시 정상적이지 않은 단백질들이 생기면 MHC에 의해 전시되는 펩타이드들이 ego(자신)의 단백질과 다를 것이고, 이렇게 제시되는 MHC에 결합된 펩타이드를 몸 속에 있는 경찰역할을 하는  CTL들이 하나씩 불심검문을 하면서 non-ego가 걸러내게 된다. 즉 non-ego(비자아) 유래 단백질을 제시하는 세포들은 이렇게 불심검문당한 CTL들에 의해 집중 공격을 당해서 스스로 자결(apoptosis, 세포사멸, 질서정연하게 세포가 죽음으로써 패기물들이 여기저기 흩어지지 않게 한다)을 하게 된다. 이렇게 보면 몸 안의 면역체계는 무시무시한 경찰국가체계이고, 모든 세포들 (거의 모든 세포들은 class I MHC를 가지고 있다)은 스스로 민증(펩타이들 조각들)을 이마( MHC class I)에 떡하니 붙이고 있는 불쌍한 인민처럼보인다. 그리고 혹시라도 불심검문에 의해 비자아 유래 펩타이드가 MHC에 붙어있음이 발각되면 바로 자결명령이 떨어지고,  다른 사람들에게 민폐를 끼치지 않기 위해 조용히, 그리고 질서정연하게 자살하게 되니……

[CTL 이 구체적으로 불심검문에 걸린 비정상적인 세포를 어떻게 죽이는지는 wikipedia에 물어보면 잘 나오니…]

그런데 어떤 바이러스들은 세포를 감염시킨 후   경찰(CTL)들을 피하기 위해 이마에 민증제시를 하지 않도록교묘하게 감염된 세포를 조작한다. 즉  MHC Class I 단백질 자체를 적게 만들어 내서 민증이 불심검문에 걸릴 확률을 줄이는 것이다. 이럴 떄 나오는 것이 자연살해세포(natural killer cell)이다. 이 NK cell은 민증제시가 부실한 (MHC class I의 숫자가 비정상적으로 적은) 세포들만 골라서 죽이는 역할을 한다.

결국 세포매개면역에서  민증(identity)을 제시하는 틀 (MHC, 주조직접합성 복합체)이 핵심적 역할을 하게 되고, 민증을 일일이 보고 ego(자아)인지 non-ego(비자아) 인지를 하나하나 점검하는  CTL(세포독성 T 세포, antigen-specific)과, 민증제시가 부실한 세포들을 무작위로 (not antigen-specific) 죽이는 NK cell (자연살해 세포)두가지 방식으로 이루어진다.

아래의 CAR와 TCR 기술은 모두 항원특이적 세포매개 적응성 면역(antigen-specific cell mediated, adaptive immunity)를 활용한 항암치료 전략으로 아래와 같은 공통점들이 있다.

1) CTL(세포독성  T 세포)을 암세포 공격의 방법으로 이용한다.

2) 환자유래 CTL을 ex vivo에서  특정 항원(예를 들면  CD19 )을 인지하도록 조작한다. [조작하는 구체적인 방식은 CAR와 TCR이 좀 다르다]

3) 이를 다시 환자에 재주사한다.

2. CAR

 CAR는 CTL이 암세포만을 인지하도록 CTL의 표면에 CAR (chimeric antigen receptor, 키메라 항원 수용체)를 만들도록 유전자 조작을 한다. 일반적으로 렌티바이러스 벡터를 이용한다. 이렇게 만들어진 CAR에는 두가지 특징을 가진다.

1) 특정 항원을 인식

2) 특정항원을 인식하면 CAR가 있는  T세포들이 자가 증식 [참고로 이분야의 선구자인 펜실베니아대학교  Carl June 교수가 만든  CAR-T는 임상시험에서 주사 후 약 1천배 정도 세포가 증식한 것이 알려졌다]

아래의 그림은 구체적으로  CAR라는 것이 어떻게 생겼는지 보여주는 것이다.

1) 세포막 외부에 있는 scFv 부분이 특정항원이 있는 문제세포들, 여기서는 암세포들을 인지하도록 하는 부분이다. 그리고 세포 내부의 CD3제타 등의 부분은 특정항원을 인지한 후 CAR-T 세포가 자가 증식하도록 신호를 전달하는 부분이다.

2) 세대별 차이는 세포 내에 있는 부분으로 자가 증식의 능력을 키워주어 작은 수의 세포수를 주사해 주더라도, 몸 안에서 암세포에 대항하는 CAR-T들이 많이 만들어지게 하기 위한 것이다.

Screenshot 2014-10-13 at 10.16.38 오전

(자료원: http://www.discoverymedicine.com/Jae-H-Park/2010/03/30/adoptive-immunotherapy-for-b-cell-malignancies-with-autologous-chimeric-antigen-receptor-modified-tumor-targeted-t-cells/)

2011년 8월 10일 세상을 놀라게 한 UPenn의 Carl June 교수팀의 연구발표(http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103849#t=abstract)를 보면 CD19이라는 혈액암세포 특이적 항원에 대한 scFv를 달았고,  4-1BB와 CD3-zeta를 세포질 내에 가지는 CAR-T로서 kg당 1십5만세포 – 70 kg 기준이면 1천만개의 세포를 주사해 주었다. 그리고 몸 안에서 CAR-T 세포들이 약 천배넘는 숫자로 증식함을 확인하였다고 한다.

꽤 많은 회사들이 CAR-T기술을 이용해서 약물을 개발하고 있고, 가장 앞선 회사는  UPenn으로부터 기술이전을 받은  Novartis로 현재 임상 3상을 진행 중에 있다.  좀 자세한 내용은 이전에 필자가 포스팅한 봐도 봐도 좋은 카트(CAR-T) 을 참고하길 바란다.

3. TCR

CAR는 T세포에는 원래 없던 인위적인 수용체를 만들어서 넣어준 것이라면 TCR 기술은 원래  T세포에 있는  T cell receptor (TCR)을 이용하는 것이다.

원래 T세포에는, 모든 세포들의 MHC class I에 결합된 펩타이드 (민증)을 검사하기 위해 T cell receptor라는 스캐너를 가지고 있다.  마치 바코드 리더와 같은 역할을 하는데….  그런데 한 종류의 TCR은 특정 항원(펩타이드)와 결합하게 되는데, 결국 몸 안에는 전체적인 구조는 동일하지만, 다양한 종류의 펩타이드와 결합하는 매우 다양한 TCR들이 존재한다.  하나의 CTL 에는 한 종류의 TCR (특정 펩타이드(들)만 정확하게 인지하도록 되어 있음)을 가지고 있다.

Adoptive cell immunotherapy로서 TCR기술은 CAR대신 특정항원에 강하게 결합하는 TCR을 환자유래 CTL에 이식시켜주는 방식이다.

어떤 TCR이 특정항원에 더 특이적이고 강하게 결합하는지를 알아내서 이 특정 TCR을 환자유래 CTL에 이식시켜준다.

나중에  TCR 방법에 대해서는 자세히 한번 설명하도록 하겠다.

 

이렇게 Adoptive Cellular Immunotherapy(세포면역치료)도 면연항암요법의 중요한 방법 중의 하나로 checkpoint inhibitor들과는 다르게 변형된 면역세포 자체를 환자에 주사하게 된다.

 

특히 혈액암들에서는 checkpoint inhibitor들 ( PD-1/PD-L1 등)은 CAR/TCR등의 세포면역치료법과도 경쟁해야 하는 상황이다.

 

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(3)

이번에는 적응증 별로 진행되고 있는 임상을 좀 자세히 들여다 보고자 한다.  왜냐하면 항상 악마는 디테일에 있으니까.. 근데 결론부터 말하면 BMS나 Merck나 detail 속에서 실수하거나 하는 것은 없는 듯하다.

보통 임상은 정해진대로 하면된다고 생각하는 연구자들이 있지만,임상 설계에도 전략적 측면과 상세한 전술적 측면, 그리고 이를 뒷받침하는 기술적 측면들이 있기 때문에 대충봐서는 놓칠수가 있다.


초보자들은 폐암 하면 하나의 질환으로 생각하지만, 적응증(indication)은 매우 세분화된다.

1. 폐암의 세부 분류: 소세포성폐암(small cell lung cancer), 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer), 편평상피세포암종 (squamous cell carcinoma) etc

비소세포성폐암에 대한 자세한 설명은 여기를….

2. 세부 분류 폐암의 병기: 1기부터 4기까지. locally advanced(IIIB) 혹은 metastatic(IV) 등으로도 표시되는데..

3. 1차약제, 2차약제, 3차약제: 첫 진료된 환자의 경우 (naive 혹은 untreated patients) 1차약제를 쓰고, 안 들을 경우 2차 약제로 혹은 3차약제로… 약을 개발할 때 처음에는 소심하게 2차 혹은 3차약제로 개발하면서 1차약제로 개발하는 경우들이 많음.

4. 특정 유전자 변이의 유무 : 흑색종(melanoma)의 경우  BRAF라는 단백질의 돌연변이 유무로 구분하기도….

이러한 기초 지식을 가지고 아래의 그림으로  PD-1/PD-L1 약물들의 비소세포성페암(NSCLC)과 흑색종(melanoma)  관련 개발현황을 비교해 보면 아래와 같다. ( Powerpoint는 여기를…. PD-1(NSLCL & Melanoma)

 

미국 기준 폐암의 연간 신규발병이 약 20만례, 흑색종이 약 76,000례이다. (자료원은 여기 의 4페이지 표를 참고)  미국에서 보면, 유방암, 전립선암 대장암에 뒤를 이어 많이 발생하는 암이니 두 암종 모두 상업적으로 매우 중요하다고 할 수 있다.  대장암의 연간 신규 사례수가 약 13만례이고, 유방암과 전립선암이 각각 23만례이니….

 

1. 비소세포성폐암 관련 임상 3상들

Slide2 

우선  Opdivo, Keytruda, MEDI4736그리고 MPDL3280(RG7446)의 NSCLC 관련 임상3상 진행현황만 비교해 보았다.

임상시험들의 시작시점과 예상완료시점, 예상모집환자수, 그리고 모집환자의 포함기준(inclusion criteria)  그리고 임상군설계 (그리고 combo 현황 등)을 표시하였다.

일단  현재까지는  NSCLC 관련해서는  Opdivo의 3상 임상이 4개로 가장 많다. 그 다음은  Keytruda가 3개, Roche와 AstraZeneca가 각각 1개씩을 진행하고 있다.

NSCLC 분야에서는 표준치료법(SOC, standard of care)이 docetaxel 혹은 platin계열 약물들이어서 이들 표준화합물들과의 직접 비교 임상이 많다. PD-1/PD-L1을 병용투여로 진행하는 임상3상은 아직 없다. 하지만, 2014년 10월 6일 어제  BMS와 Novartis의 제휴( Updated: Novartis partners with Bristol-Myers Squibb as immuno-oncology deal frenzy heats up) 발표처럼, NSCLC 분야에서 PD-1/PD-L1과 다른 약물들과의 병용투여 이상은 늘어날 것으로 예상된다.

참고로 최근 BMS가 유럽에서 허가신청을 낸 자료는 CheckMate 063의 결과를 근거로 한 것으로 100여명의 편평상피세포 NSCLC를 대상으로 아래와 같은 디자인으로 실험한 것이다. 자세한 사항은 clinicaltrials.gov를 참고

Official title: A Single-Arm Phase 2 Study of Nivolumab(BMS-936558) in Subjects with Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received At Least Two Prior Systemic Regimens

Arm design: Single Arm on Nivolumab (3 mg/kg every two weeks)

Inclusion Criteria: Stage IIIB/Stage IV 중에서 이미 2가지 이상의 치료법을 받은 사람. (즉 3차약제 3rd line을 목적으로 임상실험을 한 것임)

2. 흑색종 관련 임상 2-3상들

 

흑색종에서는  현재 허가를 받은 약물이 두가지가 있다.

Zelboraf(vemurafenib, Roche) : B-Raf라는 단백질(유전자명이 BRAF의 특정 돌연변이  BRAFV600E에 효과가 있는 serine-thereonine kinase inhibitor이다.

Yervoy(ipilimumab, BMS): CTLA-4라는 checkpoint를 저해해서 면역을 회복시켜주는 최초의 immuno-oncology 항체 약물이다.

이에 따라 약물개발에서도 위의 Zelboraf 혹은 Yervoy와의 병용투여가 좀 보인다.

BMS의 Opdivo(nivolumab)가 임상3상 4개, 임상2상 하나으로 단연 앞서고 있다. 또한 이미 상품화한 Yervoy와의 병용투여 임상들(CheckMate 067, CheckMate069)도 진행중이다.

그 뒤를 이어 Merck의 Keytruda(pembrolizumab)이 임상3상 하나(KEYNOTE-006), 그리고 임상2상 (KEYNOTE-002)가 진행 중이다. KEYNOTE-006의 경우 Yervoy와 병용이 아닌 비교임상을 진행하고 있는데.. 어떻게 결과가 나올지 궁금하다. 여기서 이긴다고 해도 BMS가  Yervoy+Opdivo 병용을 하고 있기 때문에 의사들이 어떻게 받아들일지는 아직 미지수… KEYNOTE-006과 CheckMate067이 2016년 봄에 비슷한 시기에 결과가 나오니 2015년 가을이나 2016년 봄 ASCO 혹은 ESMO(European Society for Medical Oncology)에서 결과가 발표되면 재미있을 듯하다.

Roche는 아직 임상2상에 있는  melanoma 임상이 없다.

AstraZeneca가 P1/2 로 진행되고 있는데 아직은 멀찌감치 있다.

 

 

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여기에 설명된 암종 (tumor type) 이외에도 신장암(RCC, renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer)등 다양한 암종에서 임상시험들이 진행되고 있다.

 

참고로 최근 2014 European Society for Medical Oncology (EMSO) meeting (September 26-30, Madrid, Spain)에서 발표된 자료들의 요약을 보려면 ESMO site를 가서 보길….

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(2)

이번에는 시즌 2015/6의 최대 주제어인  PD-1/PD-L1 을 집중해서 보고자 한다.

1. PD-1은 어떤 표적인가?

wikipedia에 의하면 PD-1은 Programmed cell death protein-1을 의미하며 면역세포인  T-세포나 B-세포의 표면에 분포하며,   CD279(cluster of differentiation)으로도 불린다. 사람에서는 2번염색체의 2p37.3 위치에 있는 PDCD1이라는 유전자에 의해 발현되는 아미노산 288개짜리 단백질이다.

면역세포들 중에서 특히  CD8+ T 세포(cytotoxic T cell)이 원래는 암세포나 외부 침입한 바이러스에 감염된 세포들을 죽이는 작용을 하는데 PD-1이 이 면역세포에 발현이 되면 원래의 기능을 못하게 된다.

결국 암세포환경에서 CD8+세포에 PD-1이 발현되게 함으로써 자신을 잡으러 오는 무장경찰 겪인 CD8+ cytotoxic T cell을 “멍하게” 만들어서 암세포가 자신을 보호하는 것이다.

2.  PD-1과 PD-L1간의 관계는?

우리 몸에서 PD-1에 결합하는 단백질은 PD-1 ligand은 두가지 종류가 있다. 첫번째는 PD-L1 (혹은 B7-H1)이고 다른 하나는 PD-L2(B7-DC)이다.

이중에서 면역항암요법의 표적이되고 있는  PD-L1은 CD274라고도 불리는데…. 주로 APC(antigen presenting cells)의 표면에 발혀되는 분자량 4만 정도의 단백질로 9번 크로모좀의 9p24번 위치에 있는 CD274유전자에서 만들어지는 아미노산 272개짜리 단백질이다.

그런데 이 PD-L1이 “요망하게도” 다양한 암세포들의 표면에 많이 나타난다. 그리고 이 암세포상에 있는 PD-L1과 “암세포를 죽이려고 달려드는 CTL (CD8+ T 세포들)”의 표면에 있는  PD-1 이 결합하면 PD-1을 발현하는 CTL (Cytotoxic T cell)들이 흐리멍텅해져서…. 왜 왔는지도 모르고 기능을 하지 않으면서 무력화 되어 버린다.

이러한 현상은 암에서 뿐만 아니고 B형간염과 같은 만성감염에서의 해당 바이러스에 대한 면역적 저하등에도 나타난다.

어쨌거나, 다양한 암종에서 PD-L1의 발현이 올라가 있으니…. 암치료제의 표적이 될 수 있다.

PD-1 /PD-L1의 결합을 막으면 CTL들의 무력화를 막을 수 있으니 말이다.

3. 현재 개발 제품들 요약표

현재 개발되고 있는 PD-1/PD-L1 계열 약물들은 아래와 같다.

PD-1 계열은 BMS의 Opdivo(nivolumab)과 Merck(MSD)의 Keytruda(pembrolizumab)이 있다. 물론 CureTech도 있고 GSK도 있지만, 다른 제품에 비해 개발이 늦어 일단 이야기에서 논외로 하겠다.

그리고 PD-L1 계열은 Roche(RG7446 혹은 MPDL3280)과 AstraZeneca(MEDI4736)이 있다. 참고로 AstraZeneca의 MEDI0680은 anti-PD-1 mAb로 자체적인 comi에 사용되기 때문에 논의에 포함시키되,  AZ의 개발의 주안점이 MEDI4736에 있기 때문에 아래 표에는 MEDI4736을 중심으로 하였다.

아래의 표는 제품, 개발단계, 그리고 추구하는 적응증들과 병용투여 파트너들을 정리한 것이다. 다운로드는 여기로PD1-PDL1 파이프라인 비교

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(빨간색 표시는 병용투여에 포함되는 다른  면역항암요법 계열 약물들이다)

위의 자료는 http://www.clinicaltrials.gov에 가서 각 제품들의 임상 진행현황을 파악해서 정리한 것이다.

우선 Merck사의 개발 현황을 보면 사실 현재 clinicaltrials.gov에 등록된 임상갯수(완료된 것 포함) 총 23개로 대부분의 개발이 병용투여가 아닌 기존 SOC(standard of care)에 pembrolizumab을 투여하는 방식으로 개발하고 있고, 몇가지 병용투여들은 platin계열의 cytotoxic들이거나 재미있게 경쟁사 제품인 BMS의 anti-CTLA-4인 Yervoy(ipilimumab)과 하는 것이다. 최근에  Merck가 다른 회사들(대부분  kinase inhibitor를 개발하는 회사들)과 활발하게 제휴를 하는 것도 자체적인 항암제 제품이 거의 없는 Merck의 불쌍한 현실로 인한 것이다.

이에비해 BMS의 개발현황을 보면 기존 자기 제품들인 ipilimumab과의 병용투여를 가장활발하개 하면서 동시에 BMS가 개발 중인 다른 면역항암요법 치료제들인  anti-CD137 mAb, anti-LAG-3 mAb, 그리고  anti-KIR mAb등과의 병용투여를 적극적으로 모색하고 있다. 참고로 현재 면역항암요법에서 가장 풍부한 파이프라인을 가지고 있는 회사는 BMS이다. BMS의 관련 파이프라인 현황은 아래와 같다.

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아마도 BMS 는 I-O 분야의 checkpoint들을 두루 두루 두드리며, 이 분야를 오래 오래 욹어 먹을 듯 하다… 처음에 크게 팔리지 않던 Yervoy가 이제 10억불을 넘어설 기세인데다가 Opdivo가 60억불 정도 매출 예상에.. Opdivo 팔면서 Yervoy나 Sprycel을 같이 팔고, 또 나중에는 다른  I-O계열 약물 끼워팔고….

하지만, 이렇게 곰탕끓이듯 우려먹기의 진정한 고수는 아직도 신규적응증 받고 있는 Avastin을 우려먹는 Roche이니…..

두 곰탕집 중 어디가 더 곰탕국물 묽어지지 않으며 오래 울거먹을지….. 궁금.

PD-L1계열을 개발하고 있는  Roche는  자신들의 풍부한 항암제 파이프라인 및 제품들과의 병용투여를 추구하고 있어서, 사실 Merck의 활발한  I-O 병영투여 고나련 제휴와 같은 제휴를 할 필요가 별로 없다. 특징적인 것은 기존에 상품화되어 있는 Avastin 이나 Zelboraf, Tarceva등과의 개발을 우선적으로 하고 있다는 것이다. Merck와 같이 Yervoy(BMS )와의 병영투여 개발을 하고 있는 점이 눈에 띈다.

특징적인 점은 그 이외의 I-O 요법과의 병용투여는 추구하고 있지 않다. 물론 들리는 소문으로는 위에 나열된 것과는 좀 다른 특색있는 표적에 대한 병용투여를 검토하고 있다고는 하지만….

최근에 한없이 불쌍해진 AstraZeneca도 PD-L1을 하고 있는데   자체적으로 가지고 있는 PD-1 계열 (현재 임상1상)과의 병용 및 자체 anti-CTLA4 인 tremelimumab과의 병용을 추진하고 있다. 물론 몇가지 RTKi 와도 병용투여를 진행하고 있다.  나름 항암제 분야에서 어느정도 파이프라인을 가지고 있는 Pfizer 입장에서 PD-1/ PD-L1 관련 하나도 없는 자신들의 약점을 보완하고자 AstraZeneca와 협력하는 것도 상당히 일리는 있는데 (욕심부려 회사를 사려고 하니….)

4. 추구하는 적응증들은?

현재까지 4회사들이 추구하는 적응증(암종)들은 사실 비슷하다. 기본적으로 높은 약가를 받을 수 있는 미충족의료수요가 큰 흑색종(melanoma), 비소세포성 폐암(NSCLC, non-small cell lung cancer), 신장암(RCC, renal cell carcinoma) 등이 주를 이루고 있다.

 

5. 이를 종합해보면 Merck가 흑색종에서 빨리해서 FDA의 허가를 일찍 받은 것은 사실이지만, 현재 진행되고 있는 임상의 숫자 (46 vs 23, BMS 대 Merck), 병용투여의 범위와 자체제품 등을 고려하면 일단  PD-1계열은 BMS의 확실한 우세임이 분명하다. 늦게 시작한 노자 풀묵다(Roger Perlmutter)가 열심히 해서 다른 회사들과의 병용투여 제휴를 늘린다고 해도 BMS보다는 늦다.

또한 PD-1 계열 약물들의 경우 모두 ipilimumab과의 병용을 시도하고 있다. (AZ는 제외) 결국 향후에 가만히 앉아서 시장 키울 수 있는 것으로 BMS의 Yervoy(ipilimumab)이 있으니….

 

이래저래… 면역항암요법 분야에서 BMS는 향후 우세한 지위를 차지할 수 있다.

 

단 시즌 2018/9 정도로 가면 Roche의  PD-L1 계열이 나오는데, 이것이 기존 항암제 시장의 절대강지의 지위를 활용한다면 BMS에 상당한 위협이 될 수도 있다.

짧게 보는 시즌 2015/6 혹은 2016/7은 BMS-Merck의 경쟁이 맞지만, 개인적으로 길게 본다면 PD-1/PD-L1 계열의 가장 큰 승부는  BMS-Roche의 승부가 될 것이라 짐작해 본다.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(1)

Fiercebiotech에서 2014년 현재 후기 개발 과제 중에서 가장 가치가 높은 과제들을 아래와 같이 정리한 적이 있다.  (파워포인트 다운로드 The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline)

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자료에서 보면 알겠지만 1~3등까지가  PD-1 (Programmed Death-1) 혹은  PD-L1 관련된 항체 치료제들이다. 2020년까지의 매출을 기준으로 NPV를 계산했을때 BMS의 Opdivo(nivolumab)이 231억불, Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 최근까지도 perbrolizumab이라고 했었음)이 168억불, 그리고 Roche의 RG7446이 156억불로 그리고 9위로 AstraZeneca의  MEDI4736이47억불로 평가되고 있다.

가히 Immuno-Oncology(줄여서 I/O라고 함)의 세계가 열리고 있다고 해도 과언이 아니다.

많은 주목을 받고 있는 PCSK-9 계약 약물이 11위와 12위로 평가된 것이 좀 그렇기는 하지만, 어차피 미래의 출시일정과 적응증 그리고 약효를 추정해서 한 것이니 100% 맞을 수는 없다

확실한 것은 흔히 말하는 Immune Checkpoint (면역점검점)들에 작용하여 면역을 높여줌으로써 항암 효과를 노리는 Immuno-Oncology(면역항암제)분야가 얼마나 주목을 받고 있고 상업적 잠재력이 큰지를 보여주는 사례라고 하기에는 충분한 설득력이 있다.

1. Immune Checkpoint들.

우선 몇가지 질환 상태에서 우리 몸은 그 면역이 억제되어 우리 몸 속에 있는 나쁜녀석들을 탐지하고 물리치는 우리 몸의 자연적 치유력이 그 기능을 상실하고 있다. 그 대표적인 예가 B형간염과 암이다. B형간염환자들도 외부에서 침입한 바이러스를 탐지하는 우리 몸속의 면역기능이 현저히 저하된다. 다른 예로는 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 의한  AIDS(Acquired Immunedeficiency Syndrome, 후천성면역결핍증)이지만, 이 질환의 경우 바이러스가 면역을 담당하는 면역세포 자체에 감염된다는 측면에서는 약간 다른 점이 있다.

면역체계는 기본적으로 탐지 –> 공격무기 준비 (주로 항체와 NK 세포나 TCL) –> 인지 및 공격 (주로 세포들에 구멍을 뚤어서 폭파시킴) 의 절차를 거쳐서 Non-ego들을 우리 몸에서 제거한다.

우선 암에서 암세포들이 자신들을 면역체계로부터 피하기 위해서 하는 다양한 과정을 그림으로 한번 보자.  아래의 그림은 Innate Pharma라는 회사의 회사 소개자료에서 잘 정리되어 있어서 인용을 하였다. (회사 소개 자료는 여기에 첨부…Innate Pharma Sep 2013 )

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1) Release of tumor antigen :암세포들에만 특이적으로 혹은 과발현되는 표지인자(암특이적 항원)들이 암세포로부터 방출되는 단계이다.

2) Tumor antigen presentation by dendritic cells/APCs: 암특이적 항원들이 수지상세포(dendritic cell)과 항원제시세포(APC, antigen presenting cell)들에 의해 세포 표면으로 노출되어 다른 면역세포들이 인지하고 반응하게 하는 단계이다.

3) Priming and activations (APCs, T cells/NK cells): 제시된 암특이적 항원들을 effector cell들이 인지하여 면역세포들로 하여금 암특이적 항원이 있는 암세포들을 인지하도록 하게 하는 단계이다.

4) Trafficking and invasion of effector cells to tumor: 훈련된(교육된, educated) effector cell들이 종양이 있는 부위로 이동하고, 종양내로 침투하는 단계이다.

5) Recognition and lysis of cancer cells by T cells and NK cells: 종양내로 침투한 T세포나 NK(Natural Killer) 세포들이 암세포를 인지하고, 암세포를 죽이는 단계이다.

암세포들은 위의 2~4번 단계에서 우리인체 내부의 자연적인 면역 반응이 일어나지 못하도록 억누르는 나쁜 짓(?)을 한다. 이런 나쁜 짓을 하는데 관여된 단백질들을 우리가 주로 immune checkpoint target들이라고 한다.  즉, 어떤 기작에서건 당연히 나와야 할 면역 반응이 나오지 못하도록 암세포들이 이를 조작하고 있다는 것이다.

 

흔히 말하는 Checkpoint들을 정리하면 아래와 같다.

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Innate Pharma가 각 단계별로 암세포들이 교묘하게 조작해서 암세포에 대한 면역이 일어나지 않도록 하는데 관여되는 단백질들을 정리해 놓았다. 인체내의 adaptive immune과 innate immune에 관여되는 단백질들을 표시하였고, 암세포에 대한 면역을 회복하기 위해서 억제해야 하는 단백질들은 빨간색으로 (eg CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 등) 그리고 면역 회복을 위해 기능을 증진시켜야 하는 단백질들은 녹색으로 표시하였다.

2. Immune Checkpoint들을 대상으로 하는 약물 개발 현황

현재까지 Immune Checkpoint를 표적으로 개발하여 허가받은 약물은  BMS의 피부암(흑색종,  melanoma) 치료제인 Yerboy (ipilimumab, anti-CTLA-4 mAb)이 유일하다. 하지만 매우 많은 수의 약물들이 다양한 checkpoint를 표적으로 발굴되고 있다. 아래 그림의 파워포인트는Chekpoints pipelines

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현재 가장 경쟁이 치열한 분야는   PD-1 /PD-L1 분야이다. [ PD-1(Programmed Cell Death-1)에 대한 생물학적인 자세한 기능을 알고 싶은 분은 wikipedia에 문의하시면 될 듯..]

가장 선두그룹은  Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 미국에서 흑색종, melanoma 치료제로 2014년 9월에 허가받음)와 BMS의 Opdivo(nivolumab, 일본에서 흑색종으로 허가 받음)이다. 최근에 BMS는 유럽에서 NSCLC(non-small cell lung cancer) 치료제로 허가를 신청했다.

그 뒤를 이어 Roche(P3, PD-L1 항체), AstraZeneca(P3, PD-L1항체 및   PD-1항체), GSK 등 다양한 회사들이 임상1/2상에서 BMS/Merck를 맹 추격하고 있는 모양새이다. 우선 업계의 평가로는 1위와 2위가 PD-1/PD-L1 관련 항암제 분야의 value 대부분을 가지고 갈 것라는 것이다. 여기가 바로  BMS와 Merck의 화려한 부활을 점치는 이유이다.

이외에도 LAG-3, KIR, CD-40, OX40 등 다양한 checkpoint들에 대해서 항체치료제들이 개발 중에 있다.

3. 시즌 2015/6년 관전 포인트

항암면역치료제 (Immuno-Oncology)분야의 특징은 주사하는 약물이 암세포를 죽이는 것이 아니고, 주사하는 약물이 인체내의 면역세포로 하여금 암세포를 죽이도록 하는데 기여한다는 특징이 있다.  1세대의 cytotoxic들은 기본적으로 암세포를 마구 죽이는 기전이다. 그 후에 Avastin이나  Erbitux같은 항체 치료제들은 암세포의 영양분 공급을 차단함으로써 굶겨 죽이는 것이다. 그에 비해 항암면역치료제들은 몸속의 경찰들인 면역세포들이 직접 암세포를 죽이도록 뇌물먹은 면역세포들을 다시금 일깨워주는 역할을 하므로 암세포를 직접적으로 죽이는 치료제들과 상호보완적으로 작용할 수 있다.

그래서 Merck나 BMS는 항암면역치료제들과, 다른 종류의 항암치료제들과의 병용투여(combination therapy)에 사활을 걸고 있다.

 

관전포인트 1. 어떤 약물들(mAb들, RTKi들 혹은 다른  I-O)과 병용투여를 시도하고 있나?

관전포인트2. 상업적으로 잠재력이 큰 암종(tumor type)을 적응증으로 하고 있나?

관전포인트3. 병영투여되는 치료제들의 약가는 얼마나 될까?

 

위의 관전포인트들에 대한 정리는 다음편에…..