대형 제품군들에서의 특허 분쟁들

요즘 바이오파마 업계에서 특허 분쟁이 몇가지 눈에 띄인다.

우선은 세간의 관심이 높은 분야의 특허분쟁이라는 것이다. 둘째는 모두 상품화 직전까지 크게 부각이 안되다가 상품화 직전 (돈 냄새 나가 시작하면서…) 일이 터진다는 것이다.

1. PD-1 관련

30조원 이상의 시장을 형성할 것으로 예측되는 가운데 PD-1/PD-L1 항체 영역에서 세기의 전쟁을 벌이고 있는  BMS와 Merck가 소송이라는 사안에 휩싸였다.

BMS는 Merck의 Keytruda (pembrolizumab)이 FDA로부터 허가를 받은 2014년 9월 4일 기다렸다는 듯이 Merck가 BMS의 미국특허 8,828,474를 침해했다고 소송을 걸었다.

474특허: 2010년 12월 2일 출원(우선일은 2002년 7월 3일로 원출원은 일본에서 2002년 7월 3일 출원된 JP application 2002-194491과 2003년 2월 6일 출원된 JP application 2003-029846이다. 이 특허의 PCT출원의 해당 미국 특허가   US 7,595,048이고, 이 특허의 분할출원의 분할출원이 본 474특허이다.)

청구항을 보면 꽤나 광범위하다.

청구항 1. A method for treatment of a tumor in a patient, comprising administering to the patient a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 monoclonal antibody.
[항 PD-1 단클론항체의 약물학적 유효량을 환자에 투여하여 암을 치료하는 방법]
청구항 2. The method of claim 1, wherein the anti-PD-1 monoclonal antibody binds to human PD-1 and is a chimeric, humanized, or human antibody.
[청구항1에서  항 PD-1 단클론항체는 사람의 PD-1에 결합하며 키메라, 인간화 혹은 인간 항체인 것]
청구항 3. The method of claim 2, wherein the tumor is one or more selected from the group consisting of a carcinoma, squamous carcinoma, adenocarcinoma, sarcoma, leukemia, neuroma, melanoma, and lymphoma.
[청구항2에서  해당 암종이  carcinoma 상피암종, squamous carcinoma 편평 상피암종, adenocarcinoma 선암, sarcoma 육종, leukemia 백혈병, neuroma 신경종, melanoma 흑색종, 그리고 lymphoma 림프종 인 것]

일단 청구항만 보면 PD-1에 결합하는 항체는 빠져나가기 어렵다 경쟁사가 이 특허에 대해 무효소송을 내서 승소하지 않는 한은…..

여기도 참……FDA허가 받은 날.. 이렇게 소송 걸면 재미있나?

2. PCSK-9 관련

Amgen sues to block Sanofi and Regeneron at the PCSK9 goal line 암젠이 골라인 앞에서 Sanofi/Regeneron을 막기 위해 소송하다.

2014년 10월 17일 자로 암젠 Amgen이 분초를 다투는 경쟁관계에 있는 Sanofi/Regeneron을 특허 침해 했다는 이유로 현재 허가신청 들어가 있는 제품의 생산 등에 대한 가처분( injunction)까지 요청한 내용이다.

Sanofi/Regeneron은 4달이라도 더 줄여보려고 67백만불을 들여서 이상한 바우처를 사서 Amgen과의 출시 경쟁에서 이기려는 형국인데….

암젠이 걸고 넘어진 특허는 자신들이 받은 미국 특허 8,563,698 그리고 8,829,165 마지막으로 8,859,741이다.

698특허: 2009년 5월 28일 출원 (우선권주장일은 2007년 8월 23일). PCSK9의 123-132 아미노산에 결합하여 PCSK9와 LDLR (LDL 수용체)와의 결합을 막는 항체.

165특허: 2013년 4월 10일 출원 (우선권주장일은 2007년 8월 23일). PCSK9의 S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, 혹은 S381의 한개 이상에 결합하여 PCSK9의 LDLR 결합을 막는 항체

741특허: 2014년 4월 14일 출원(우선권 주장일은 2007년 8월 23일로 USP 8,030,457의 CIP (연속출원, continuation-in-part)임. 237번과 238번 아미노산 중 하나에 결합하여 PCSK9의 LDLR 결합을 막는 항체

특정 항원결합부위(epitope)을 규정하는 특허들이다.

Sanofi/Regeneron 항체 alirocumab이 어디에 붙는지 이미 오래 전에 알았을텐데…  이제 FDA에 신약허가신청까지 마치고 나니 이런 소송질(?)을 하니….

3. CAR-T 관련

원래  St. Jude 와 University of Pennsylvania간 특허 분쟁이 이제는  Novartis와 Juno Therapeutics간 싸움이 되었다. 이 분쟁의 중심에는  항 CD19에 결합하는 항체단편이 포함되어 있고 세포질 내 부분에 4-1BB가 있는 CAR (chimeric antigen receptor)가 있다.

해당 특허는 UP Patent 8,399,645이다. 2003년 11월 5일 St. Jude Children’s Research Hospital, Inc. 이 출원인으로 그리고 Dario Campana, Chihaya Imai 가 발명자로 나와 있다.

청구항 중에서 가장 상위인 1,2번을 보면…

1. A polynucleotide encoding a chimeric receptor comprising: (a) an extracellular ligand-binding domain comprising an anti-CD19 single chain variable fragment (scFv) domain; (b) a transmembrane domain; and (c) a cytoplasmic domain comprising a 4-1BB signaling domain and a CD3ζ signaling domain.
[C-19에 결합하는 항체절편 scFV와, 세포막통과 부분 그리고 4-1BB signaling domain과 CD3 zeta signaling domain을 가지고 있는 CAR를 포함하는 폴리뉴클레오타이드]
2. A vector comprising a polynucleotide encoding a chimeric receptor comprising: (a) an extracellular ligand-binding domain comprising an anti-CD19 single chain variable fragment (scFv) domain, (b) a transmembrane domain, and (c) a cytoplasmic domain comprising a 4-1BB signaling domain and a CD3ζ signaling domain, wherein the polynucleotide encoding the chimeric receptor is operatively linked to at least one regulatory element for expression of the chimeric receptor.
[C-19에 결합하는 항체절편 scFV와, 세포막통과 부분 그리고 4-1BB signaling domain과 CD3 zeta signaling domain을 가지고 있는 CAR를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고 있는 벡터]

사실 여기서 특허 분쟁이 붙어 있는  펜실바니아대학의 Dr. Carl June 은 위의 발명자인 Campana 박사 그리고 Imai박사 그룹과 2003년 12월부터 MTA를 맺고 협력하고 있는 관계였다.

여기서 분쟁은 Dr. Carl June이 St. Jude에서 사용하던 retroviral vector 대신에 자신들이 발명한 lentiviral vector를 사용하면서 나왔다. 결국 UPenn은 St. Jude의 645특허가 무효라고 소송을 냈고,  St. Jude는 UPenn이 2003년과 2007년 맺은 양기관간의  MTA (material transfer agreement)를 위반했다고 소송을 해서 여기까지 오고 있다.

MTA 관련된 자세한 내용은 이곳을 참고

[일단 쭉 읽어 보면 느낌학적으로 Dr. Carl June이  MTA를 위반했는지는 법적으로 따져 봐야 할 일이나 협력자로서 그리 nice하지는 않았다는 혹은 아주 교묘했다는 느낌이 든다.]

Novartis는 UPenn의 CAR-T 기술이 St. Jude 와의 분쟁에 걸려 있음을 알고도 UPenn과 포괄적인 협력관계를 맺고 CTL019 를 개발하고 있다.

 Juno와 Novartis의 대리전을 치르고 있는 두 병원으로서도 사활이 걸린 문제이긴 하나 양쪽이 막장까지 가기보다는 조정을 통해서 주거니 받거니 할 것 같다… 판이 너무 커졌다.

Erbitux Series 6. 애정과 배반 그리고 특허 (저명과학자들의 말년의 막장^^드라마)

  1. 왜 접수거절(refuse-to-file, RTF)을 받았나?
  2. 대형제약사와 바이오텍
  3. 과학과 돈, 그리고 감옥
  4. 신약허가와 주가 (FDA와 SEC)
  5. Carl Icahn 그리고 주주 자본주의
  6. 애정과 배반 그리고 특허
  7. 인수와 합병
  8. 에필로그

암세포는 원래 정상세포이다. 그런데 무슨 이유에서 – 이 이유를 다 아는데 거의 30년이 걸렸다 – 이 정상세포가 내부에서 문제가 생겨, 통제되지 않고 자란다…. 이게 종양(tumor)이다. 이렇게 억제되지 않고 자라는 암세포들은 성장을 위해 필요한 영양분을 공급받아야 하고, 이를 위한 물류 인프라인 “혈관”이 필요하다.  종양은 성장하면서 필요한 영양분 공급을 위해 종양 주변으로 혈관을 새로 만든다. 이를 신생혈관생성 (angiogenesis)라고 한다. 이런 신생혈관을 위해 암세포는 혈관을 만들라는 신호를 주변으로 보내는데 VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관내피세포 성장인자)라는 것과 EGF(epidermal growth factor, 상피세포성장인자) 등이 중요한 역할을 한다. 여기서 EGF가 세포에 신호를 보내는데 세포들에서 안테나 역할을 하는 것이 EGFR(epidermal growth factor receptor, 상피세포성장인자수용체)라고 한다. Erbitux는 EGFR에 결합해서 신호가 가지 못하게 해서 암의 성장을 막는 약물이다.


Erbitux 관련해서는 크게 두가지 특허가 있다.

첫째는 EGFR에 결합하는 항체인 Ebitux(초기 코드명 C225) 자체에 대한 것이다. 이 특허는 1984년 EGFR의 발견자인 John Mendelsohn 교수가 UC San Diego 에서 있으면서 찾은 것을 특허화 한 것이다. 이를 Hybritech 이라는 회사가 1988년도에 가져가서 mouse 항체 상태로 -인간화과정 거치지 않고- 임상 1상까지 하는 등 사업화를 시도하다가 이 회사가  Eli Lilly에 인수되면서,  Eli LIlly의 무관심으로 다시 UC San Diego로 돌아간다. 이 특허는 1992년  임클론에 기술이전 된다.. 이 특허 관련해서는 별 문제가 없다. FDA 허가 받기 위해 너무나 오래 걸린 것을 제외하면…. [Eli Lilly는 Hybritech이 돌려준 특허와 제품을 위해 2008년 ImClone을 65억불에 인수한다]

Dr. John Mendelsohn..  2011년 MD Anderson Cancer Center의 원장으로 은퇴한다.

Dr. John Mendelsohn.. 2011년 MD Anderson Cancer Center의 원장으로 은퇴한다.

 

둘째는 소위 말하는 866특허인데(미국 특허번호가  6,217,866 이어서) 항 EGFR항체가 독자적으로 쓰면 약효가 약한데, 여기에 당시 사용되던 각종 세포독성 항암제 (cytotoxics, 예를 들면 시스플라틴이나 독소루비신 등)들과 병용투여하면 상승효과가 있다는 특허이다. 이 특허가 오늘의 이야기거리이다. [특허 최종 등록 문서는 여기를 참고]

이 특허의 발명자는 Joseph Schlessinger, David Givol, Francoise Bellot, Richard Kris, George A. Ricca, Christopher Cheadle, Victgoria J. South 등 총 7명이었다. 발명의 우선일(priority date)은 1988년이고, 특허출원한 날은 1995년이고, 공개된 날(publication date)은 2001년이다.  특허권자(original assignee)는 Rhone-Poulenc Rorer로 되어 있다. 각종 일자들을 보면 왠지 평범하지 않다. 우선 Joseph Schlessing가 어떤 사람인가 보자.

Dr. Joseph Schlessinger, 현재 예일대 의대 약리학과장

Dr. Schlessinger (슐레진저)는 현재 예일대 의대 생리학과 과장이면서,  Cancer Biology  Institute(암생물학연구소) 소장이다. 예일대학교에서 공식적으로 하는 Dr. Schlessinger의 소개는 이렇다…. (원문은 여기 참고)

Joseph Schlessinger is one of the world’s leading cellular biologists and cancer-treatment inventors.

Widely known for pioneering studies of how cells grow and divide, and how aberrant cell signals can lead to cancer, he has made discoveries that have led to an entire field of cancer research, producing a new class of targeted anti-cancer drugs — multi-kinase inhibitors — that combat the disease by retarding both tumor growth and blood supply.

Before coming to Yale in 2001, Schlessinger invented a treatment for various types of deadly cancers; it was called SU11248, or Sutent. He co-founded a company and the FDA approved the drug in 2006 to treat gastrointestinal and kidney cancers. Pfizer Inc. ultimately acquired the firm, and Sutent is now is being tested for other types of cancer.

1945년 크로아티아에서 태어난 유태인으로 생화학자 겸 세포생물학자이다. 주 연구분야는 세포가 외부로부터 수용체(안테나라고 보면 됨)로 신호를 받으면 세포 내에서 Tyrosine kinase (티이로신 인산화효소)에 의해 세포 내로 다양한 신호로 변환을 하는데, tyrosine kinase 연구의 개척자들 중 한명이다. 1874년에 와이즈만 연구소 (Weizman Institute of Science)에서 생물리학으로 박사학위를 받고, 코넬 대학에서 박사 후과정을 했다.

슐레진저교수는  serial entrepreneur이다.

Sugen…이 사람은 나중에  Axel Ullrich (초기 Genentech 멤버로 HER2/neu의 발견자로 슐레진저교수와 함께 1984년에 이 결과를 Nature에 낸다)와 함께 kinase를 중점저긍로 하는 Sugen이란 회사를 공동설립하였다. 이 회사는  Sutent(sunitinib)란 제품을 남기고는 1999년 Pharmacia&Upjohn에 6.5억불인수된다.

Plexxikon….또한, 한국인으로 노벨상에 가장 가까왔다고 평하는 – 누구의 평인지는 사실 잘 모르겠음- UC Berkeley의 김성호 교수와 함께 2001년도에는 Plexxikon을 공동설립한다. 이 회사는 Roche가 현재 팔고 있는 vemurafenib (Zelboraf, V600E Braf 저해제,  melanoma 흑색종 치료제)를 발굴한 회사로 유명하고, 2011년 일본제약회사인 Daiichi Sankyo에 9.35억불에 인수된다.

[여기서 공동창업이라 함은 scientific founder로 창업했다는 것이고, 사실 설립 이후 과학적 자문을 주로 한다는 의미에서 한국적인 founder와는 좀 다르다. 미국에서는 교수들이 scientific founder로 과학적 지식과 기초를 제공해 주면서 회사에 기여함과 동시에 본인들의 academic career를 계속 발전시키는 것이 일반적이다. 특히 Ph.D들의 경우… 이 점은 우리나라 교수들도 참고해야 할 사항이라고 생각된다. 다행이 최근에는 교수들의 직접 창업은 줄어들고 있는 편인데… 정작 믿고 맡길 biotech entrepreneur이 부족한 것이 교수들의 불평]

이정도면 정말 훌륭하지 않은가?????   그런데 이 사람이 2006년 정말 쪽팔린(?) 두가지 일을 겪는다.

첫째는 자신의 전 비서가 Yale대학을 상대로 “자신이 슐레진저 교수로부터 수차례 성희롱을 당했고, Yale대학이 본인의 항의에도 불구하고 적절한 초치를 취하지 않았다”며 소송을 제기한 것이다. 이 사건은 2007년 결국 양자간 합의로 법정을 벗어나서 종결된다.

두번째는  위의 866 특허와 관련된 것인데, Schlessinger가 와이즈만연구소의 연구결과를 상의도 없이 특허를 냈기 때문에 발명자를 변경해달라는 Weizmann Institute의 사업화 담당 기구인 Yeda의 소송을 미국 뉴욕법원이 원고 승소판결을 한것이다. 결국 슐레진저 교수는 동료들 (사실은 동료도 아니고 본인을 이끌어주던 멘토에 가까운 분이 이끄는 연구그룹)의 결과를 상의도 하지 않고 특허를 낸 파렴치범으로 법원이 확인해 준 것이다. 이 소송의 결과로 Yeda Research and Development가  특허의 원소유권자인 Rhone-Poulenc Rorer (현재는  Sanofi)와 이 특허의 실시권자인 ImClone으로부터 각각 6천만불씩 총  1.2억불 (약 1,300억원)을 받게 된다.


 

자.. 이제 본론으로 들어가서… 이 866 특허가 왜 나이드신 저명한 학자들간의 막장 드라마가 되었는지 차근차근 보자.

이 특허는 막장드라마의 요소를 다 가지고 있다. 첫째는 출생의 비밀(특허 출원시의 사건들), 둘째는 입양과 양부모의 꼼수(임클론의 꼼수오 실수..), 셋째는 가까운 사람들간의 막가파식 싸움(Weizmann의 Sela  교수와 그가 아끼고 돌봐졌던 슐레진저 교수)   그리고 넷째는 오랜 세월이 지난 후 잘 큰 자식 (여기서는 Erbitux가 여기에 해당)와 돈까지….  아마 개콘의 한 코너에 나온다면 거의 시청률 100%를 달성할 거다.

자 하나씩 보자..

1. 866과 임클론의 관계

ImClone이 멘델슨 교수로부터 실시권을 이전받은 C225 (초기 code명)은 독자적으로만 사용하면 동물모델에서도 약효가 아주 좋지는 않았다. 그래서 Mendelsohn도 초기부터 다양한 약물들과 병용해서 실험을 했고, 그 중에서 irinotecan과 함께 사용했을 떄 가장 좋았다. Mendelsohn의 특허는 C255의 권리는 청구할 수 있어도, 중요한 병용투여에 대한 권리는 없었다. 이 병용투여에 대한 권리를 청구하고 있는 특허가 바로 당시 Rhone-Poulenc Rorer가 권리자인 866특허에 대한 실시권을 임클론이 가지고 오게 된다.  전혀 상관없던 866특허가 임클론에 오게 된 사연이다. [참고: Rhone-Poulenc Rorer는 프랑스 제약회사로 1999년에 Hoechst Marion Roussel과 합병하여 Aventis가 되고, Aventis가 2004년 Sanofi-Synthelabo 와 합병하여 Sanofi-Aventis가 되었다가 2011년 회사 이름을 Sanofi로 바꿈]

2. 866특허의 출생의 비밀

2.1  Dr. Michael Sela와 Magic bullet

  Dr. Michale Sela마이클 셀라(Michael Sela)교수는 1924년생으로 폴란드에서 태어난 유대인으로 현재도 Weizmann Institute에서 면역학 교수로 있다. Teva의 다발성경화증 치료제로 유명한 Copaxone (2013년 매출 40억불)의 발명자로 알려져 있다. 와이즈만 연구소의 공식소개는 간단하다..

그는 1970년대 중반부터 어떻게 하면 독성이 많은 항암제들을 암세포에만 전달해서 독성을 줄이고 약효를 높일까 하는 Magic bullet 개념의 연구를 하였다. 그 방법 중 하나가 EGF라는 성장호르몬에다가 항암제들 연결해 암세포에만 전달할까 하는 것이었다. 하지만 이 방법이 쉽지 않음을 알고 그럼 EGF의 수용체에 결합하는 항체에 약물을 달아서 암세포에 전달해 보려고 이런 저런 궁리를 하고 있었다. 마침 연구자 중 한명인 Dr. Pirak은 단일클론항체를 만드는 기술을 알고 있었기에 시도해 보았으나, 당시만 해도 단일클론 항체를 만드는 것은 꽤나 큰 프로젝트였다… 쉽지 않아 정체된 상태……

2.2  슐레진저의 등장

슐레진저(1945년 생이니, 셀라교수보다 21년 젊음)는 1974년 와이즈만 연구소에서 생물리학으로 박사학위를 받고 1976년까지는 코델 대학교에서 박사후과정을 했다. 1978년까지 미국 NCI(National Cancer Institute, 국립암센터)에서 연구원으로 일하다가 와이즈만 연구소의 교수자리를 얻어서 이스라엘로 돌아간다.  미국에서 돌아와서도 계속 정상세포가 어떻게 암세포가 되는지에 대한 당시로서는 상당히 기초적인 연구를 하고 있었다.  와이즈만에서는 한참 선배이신 마이클셀라교수와 친하게 지냈고, 셀라교수의 말에 의하면 셀라교수가 와이즈만 내에서 슐레진저의 성장을 뒤에서 도와주었다고 한다. 또한 둘간의 관계과 멘터와 친밀한 후배 관계였다고 한다.

사실 그떄까지만 해도 양자간의 연구간에 서로 협력할만한 주제가 따로 있지는 않아 구체적인 공동연구를 한 것은 없었다고 한다.

2.3 안식년, Meloy Laboratories

슐레진저는 1985년 안식년을 맞아서 미국 동부의 매릴랜드에 있는 Meloy Laboratories라는 벤처로 간다. 학교가 아닌 벤처로 간 것은 당시 Meloy Laboratories의 창업자가 기초연구에 돈을 꽤나 열심히 부었기 때문이다.  연구는 당시 관심있는 분야인 EGFR (상피세포성장인자 수용체)에 대한 것으로 거기 있으면서 EGFR에만 결합하는 단일클론 항체 몇개를 만들어낸다.

안식년 기간에도 와이즈만에 본인의 실험실을 계속 유지했던 슐레진저는 가끔씩 이스라엘에 가서 실험실 관련업무도 하고 세미나도 했었다.

1987년 1월 이스라엘을 방문한 슐레진저는 우연히 Sela 교수 실험실에서 일하던 연구자였던 Ester Hurwitz와 이야기하다가 Sela 그룹이 EGFR에 대한 단일 클론 항체를 필요로 한다는 사실을 알게 되었고, 자신이 좋은 단일클론항체가 있으니 원하면 보내주겠다고 했다. OKAY^^

Meloy로 돌아간 슐레진저는 Hurwitz와 Pirak에게 두 종류의 단일클론 항체를 보내준다

그런데 Pirak고 Hurwitz가 발견한 것은 단일클론항체에 약물을 연결하지 않고, 둘을 섞어서 주사하기만 해도 약효과 화~~~악 좋아진다는 것이었다.  지금 연구자들이야.. 작용기전이 다른 두 약물을 병용투여하면 상승효과가 있을 수 있다는 것이야 상식이지만, 당시만해도 작용기전?? 을 잘 몰랐을 때이니….. 당초기대한 것은 아니지만 실험결과가 놀라왔으니… 바로 논문 준비…

다음해인 1998년 3월 다시 세미나 차 이스라엘을 방문한 슈레진저는 이런 놀라운 사실을 듣고는 함께 좋아하면, 논문초록과 첨부 자료들을 복사해 줄 수 있냐고 물어보고… Sela연구실 사람들은 당연히 Okay….  이래서 1988년 이 논문은 Journal of National Cancer Institute 에 Hurwitz, Sela교수 그리고 슐레진저 등 총 6명의 저자들이 함께 내는 형식으로 발표된다.  교신저자(corresponding author)는 당연히  Michael Sela… 기어이 논문을 보고 싶은 분은 여기를 가시고…

Aboud-Pirak E, Hurwitz E, Pirak ME, Bellot F, Schlessinger J, Sela M. Efficacy of antibodies to epidermal growth factor receptor against KB carcinoma in vitro and in nude mice. J Natl Cancer Inst 1988;80:1605–11

Abstract

Iodine–125–labeled monoclonal antibody 108.4 (108.4 mAb), raised against the extracellular domain of the epidermal growth factor (EGF) receptor, was shown to visualize sc xenografts of human oral epidermoid carcinoma (KB) cells in nude mice. In vitro, although EGF caused an increase in the number of KB cell colonies (150% at a concentration of 160 mM), the anti-EGF receptor antibodies reduced clone formation. At a concentration at which EGF caused a 50% increase in colony number, the addition of a 100-fold molar excess of 108.4 mAb resulted in a decrease in the number of cell colonies to 20% of the original value. Therefore, the effect of the antibody on the KB tumor was studied in vivo in three different modes of tumor transplantation. Antitumor activity was demonstrated first by retardation (versus controls) of the growth of tumor cells as sc xenografts (P<.017), then by prolongation of the life span of animals with the ip form of the tumor (P<.001), and finally on an experimental lung metastasis by a reduction in the number and size of tumors (P<.05). When the anti-EGF receptor antibodies were added together with cisplatin, the antitumor effect was greatly enhanced, suggesting that the toxic activity of these agents is synergistic (P<.007). The antitumor effect persisted when animals were treated with the F(ab)’2fragment of the antibody, although it was less efficient. The Fab fragment of the antibody, whose ability to bind to the cell-associated receptor was completely conserved, did not affect the growth of the tumor. The activity manifested by the F(ab)’2 fragment of the anti-EGF receptor antibodies suggested that the antitumor effect was not due to immune mechanisms requiring the Fc portion of the antibody.

2.4 Meloy의 새 주인 Rhone-Poulenc Rorer (롱플랑 로허, 프랑스식 발음으로) 일이 꼬이기 시작하다.

일은 꼬이라고 있는 법…. 이스라엘에서 돌아온지 얼마 지나지 않아서 Meloy가 프랑스게 제약회사이  Rorer에게 인수된다.. 과제를 점검하던  새 주인은 슐레진저 박사가 한 일에 대해 관심을 가지고 특허를 내라고 한다… Meloy에서 돈을 받아가며 안식년을 보내고 있는 슐레진저는 당연히 특허를 내는데… 이 때 Sela교수 실험실에서 받아온 논문 manuscript와 각종 자료 복사본을 “오리고 붙이고”를 한다. 현재 개념의  copy&paste 가 아니고… 그냥 data를 오려서 붙인 것….    Sela교수와는 상의를 하지 않고….발명자는 슐레진저 박사와 Rorer의 연구자 세명을 공동발명자로 해서… 이날이 바로 위의 특허에 나오는 우선일인 Sep 15, 1988 (1988년 9월 15일)

그 후 Rorer는 그냥 그 특허를 썩히다가 1994년 ImClone에게 넘긴다.

3. 866 특허의 기구한 운명…과 임클론의 꼼수.

1988년 특허 출원 이후 1994년를 넘겨받은 임클론은 특허청과 지루하고도 힘겨운 씨름을 한다. 특허를 등록해 본 사람들은 알겠지만,  심사관들의 질의(OA, office action)에 대한 대응은 돈도 돈이고 정말 인내를 요하는 작업이다…..  866특허가 제3자(누군지는 아무리 찾아도 안나온다) 의 특허와 비슷해서 청구항 상당수를 받을 수 없겠다는 특허청의 의견을 듣고 임클론은 원 출원자인 Rorer에게 출원한 실험결과들의 원 자료를 찾아봐 달라고 요구를 한다. 원자료의 발명일자가 제3자보다 빠르면 자신들이 유리하기 때문에… 그런데….. 있을리가 없다.. “원래 거기에는 없었으니” 

그래서 2000년 1월 혹시나 하는 마음에 Sela 교수에게 임클론의 사내 변리사가 이메일을 보내면서 항체-약물 혼합물을 주사한 실험 관련 연구노트를 좀 복사해서 보내달라고 요구를 한다.

몇일 후 Sela  교수는 특허관련 일이니 Yeda에게 알아보라고 하고… Yeda는 알아본 후 임클론에 이메일을 보낸다. “그거 논문 나간건 잘 알겠는데… 특허라니? 우린 그런 특허 낸적없는데….너 무슨말 하는거니? 무슨 특헌지 알려줄래?.”

임클론 사내 변리사는 이메일을 듣고… 아차!! 하고는 .. 회신을 보내지 않음으로 “쌩을 깐다”. 그게 2000년 1월 ….

이리하여 다시 모든 문제는 수면 아래로 내려가고… 임클론은 여차저차 특허를 받는데, 그 청구항이라는게 Sela 그룹에서 했던 연구결과에 해당되는 것만…  이 특허가 바로 866 특허.

청구항들을 보면….청구항 1과 6의 두개의 독립항과 각각에 대해 4개와 3개의 종속항으로 되어 있는 지금 입장에서 보면 간단한 구조다.

1. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by EGF, the method comprising administering an effective amount of an anti-neoplastic agent and an effective amount of a monoclonal antibody to a human cancer patient having said tumor cells; (i) wherein said antibody binds to the extra-cellular domain of the human EGF receptor of said tumor cell; (ii) wherein the antibody is not conjugated to the anti-neoplastic agent; and (iii) wherein the antibody inhibit the binding of EGF to the EGF receptor.
2. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said anti-neoplastic agent is doxorubicin.
3. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said anti-neoplastic agent is cisplatin.
4. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said monoclonal antibody is 108 produced by hybridoma cell line ATCC HB 9764.
5. A method for inhibiting the growth of human tumor cells that express EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF according to claim 1 wherein said monoclonal antibody is further characterized by its capability to inhibit the growth of human oral epidermoid carcinoma (KB) cells by binding to the extra-cellular domain of the human EGF receptor of said KB cells in an antigen-antibody complex.
6. A therapeutic composition comprising an amount of monoclonal antibody and an anti-neoplastic agent effective to inhibit the growth of human tumor cells that express human EGF receptors and are mitogenically stimulated by human EGF in association with a pharmaceutical carrier; (i) wherein the antibody binds to the extracellular domain of the human EGF receptor of the tumor cells; (ii) wherein the antibody is not conjugated to the anti-neoplastic agent; and (iii) wherein the antibody inhibits the binding of EGF to the EGF receptor.
7. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said anti-neoplastic agent is doxorubicin.
8. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said anti-neoplastic agent is cisplatin.
9. A therapeutic composition according to claim 6 wherein said monoclonal antibody is 108 produced by hybridoma cell line ATCC HB 9764.
 특허 전문은 Google patent을 참고… 여기

4. 배신감과 분노의 역류…. 그리고 출생의 비밀의 정리..

이 특허는 2001년 4월 17일 공개된다.  그리고 그해 임클론은 Erbitux로 스타 바이오텍 회사가 되고… 드리어 9월 19일 임클론은 BMS와 무려 2조원대의 계약을 하면서 세상을 깜짝 놀라게 한다.

이스라엘의 와이즈만 사람들이 866특허에 대해 알게 된 것은 그리고도 한참 있다가인 2002년 초…. 때는 바야흐로 Michael Sela교수가 2년만 있으면 80세가 다 되어가고……

Sela 교수의 표현을 빌리면 “완존~~~ 멘붕”이었다고 한다.

 ” I was in a state of shock when he first saw the patent in 2002. I thought of Schlessinger as a friend and protege until the bad moment” 나.. 완~~죤 멘붕… 슐레진저를 친구요 아끼는 후배로 생각했는데…. (의역하면 이정도 될 것 같다)

그렇다고 Yeda가 바로 소송을 넣은 것은 아니다. 무려 1년반 이상 특허출원자인 Aventis (당시는 Rhone Poulenc Rorer가 Hoechst Marion Roussel고 합병하여 Aventis로 이름이 바뀌어 있슴)과 그리고 그 실시권자와 문제를 풀기위한 협의를 했다.

협상은 결렬되고 결국 2003년 10월 미국 뉴욕 남부지법 (Southern District of New York)에 특허의 발명자를 정정해 달라고 소송을 제기한다.

긴 협의는 2006년 9월 18일에 판사 Naomi Reice Buchwald에 의해 난다. 긴 판결원문은 여기를 참고하길….

이 판결 이후 발명자는 슐레진저와 3명에서 3명은 빠지고, Sela, Pirak, 그리고Hurwitz가 추가된다.

이 판결 이후 Yeda는 다시 Aventis 및 ImClone과 협상과정을 거쳐, 2007년 12월에 Yeda 는 두 회사로부터 각각 6천만불 씩 합 1.2억불 (약 1300억원)을 일시불로 받고 임크론에게는 제품매출에 대한 소정의 경상기술료(running royalty)를 받기로 합의함으로써 866특허는 그 모든 분쟁으로부터 자유로와진다.

그리고 2008년 6월 27일 특허 소유권자가 Aventis Holding Inc.로부터  Yeda Research and Development Co. Ltd로 바뀜으로 1988년 시작된 출생의 비밀은 법적으로 모든 정리를 마무리한다.

그런데 다시 가만히 생각해 보면, Sela 교수는 어차피 특허 낼 생각도 없었고… 슐레진저교수가 준 단일클론 항체를 가지고 실험까지 해서 좋은 논문도 냈는데… 무슨 배신감이 그리 들었을까?  .. 아마도 슐레진저가 아무말도 하지 않고 자신의 결과를 상업적으로 이용했기 때문일 것이다. 나라도 돈 문제가 아니고, 정말이지 신뢰의 문제이기에 몹시도 섭섭했을 듯하다.

5. 불쌍한 슐레진저

그런데 완존 망한 건 슐레진저… 2006년은 정말 속된말로 팔자가 안좋은지.. 여비서에게 성추행으로 소송당하고, 법원에서 완전 쪽팔림 당하고… 그리고 본인은 정작 Meloy나 Rorer로부터 돈을 받은 건 없다고 한다. 안식년으로 연구비 지원받으면서 일했으나 권리는 회사에 있는 거고. 그 회사라는 것들이 연구결과를 사업화할 생각은 그리 없었으니…

하기야.. .Schlessinger가 그리 돈이 아쉬운 사람은 아니다…….  2006년 당시 슐레진저는 Sugen을 설립하여 Pfizer에게 넘겼고… Plexxikon을 공동설립하고… 결국에는 다이이치 산쿄에 거의 1조원 값어치로 인수되었으니….  Yale대학교 의대 약리학과 과장이고 나름 (^^ 사실 나름이 아니고 자타가 공인하는) 스타 과학자 였는데 억울했는지 이렇게 말한다…

“This is a clear example of greed. They woke up after many years when they realized all the money involved”  이건 명백한 탐욕의 예다. 수십년 가만있다가 돈된다니까 난리다…

그러나 객관적인 시각은 수십년간 쌩깐건 슐레진저….

Michael Sela, Joseph Schlessinger 모두 저명한 학자들이었고, 또 모두 유태인들이다.  Sam Waksal도, John Mendelsohn도.. 그리고 Carl Icahn도…아마 아는 사람들 사이에서 “생까서” 더했을지도 모르겠다

만일 슐레진저 교수가 Rorer에서 특허쓰라고 할 때 셀라교수에게 연락해서 상의를 하고, 발명자에 함께 들어갔다면 어덯게 되었을까? 슐레진저교수가 돈 못 받은거처럼 셀라 교수와 그 제자들도 돈을 못 벌었을 가능성이 크다고 생각한다.

이 과정에 관여된 Rorer, 슐레진저는 특허 출원과정에서 셀라교수를 의도적으로 제외시킨 죄로, 임클론은 알고 있으면서 연락을 끊음으로 생깐 죄로 Yeda에게 벌금을 준거라고 봐야 한다.

배신 당한 덕에 셀라 교수와 Yeda는 돈을 벌었나?  결과적으로 손안데고 코푼 겪이지만…. 그 과정에 마음 상했을 것을 생각하면 절대 공짜는 아닌 듯하다.

좀더 자세한 내용들은 아래의 자료원들을 참고하면 되겠다.


자료원1: 뉴욕주 판결문 https://www.courtlistener.com/nysd/edxR/yeda-research-and-development-company-ltd-v-imclon/

자료원2: The Federal Law (Jan 2008) “Practical Lessons from a “Made for TV” Patent Litigation: The Trial of Yeda Research and Development Co. Ltd. v. ImClone System Inc. and Aventis Pharmaceuticals Inc.”

자료원3: USA Today 기사 (2006년 9월 14일자)

Centocor와 Professor Vilcek (관심있게 보아야 할 해외 바이오벤처와 사람이야기)

2011년 2월 7일 오전 10:15 페이스북에 올렸던 글…

원래의 Centocor로고원래의 Centocor로고

현재의 Centocor 로고현재의 Centocor 로고

지금 한국에서는 항체 Biosimilar가 큰 관심꺼리다. 아마 가장 열심히 하는 프로젝트가 TNF 저해제에 해당하는 Enbrel과 Remicade라는 약으로 알려져 있다. 최초의 항체 치료제가 IDEC (지금은 Biogen-Idec)의 리툭센(Rituxan)이고, 2번째가 바로 Rimicade이다.

이 약물은 미국 Johnson & Johnson (한국에서는 타일레놀로 더 유명) 의 100%로 자회사인 Centocor가 1998년 염증성대장 증후군 중의 하나인 Crohn’s disease (크론씨병) 치료제로 허가 받았다.

그런데 센터코라는 회사도 재미있고 여기에 관여된 한 사람 Dr. Vilcek도 무척 재미있는 사람이다.

우선 Centocor이야기.

Centocor는 1979년 쥐를 이용한 단일클론항체를 만드는 기술 Hybridoma 기술 (지금은 너무 흔한 기술이지만)을 이용해서 진단시약을 만드는 것을 주요 사업분야로 미국 필라델피아에 설립된 회사다.

1982년 광견병진단시약을 만들어서 첫 제품으로 팔기 시작했고 그해 NASDAQ에 상장을 했다.

그후 Centocor는 항체 관련 치료제 개발로 방향을 돌렸다.

첫 결실은 1995년도에 허가를 받은 ReoPro라는 약물이다. 이 약물은 항체의 일부분을 치료제로 만든 것으로 혈소판응집을 억제하는 기작으로 관상동맥 수술을 받는 환자들이 수술 중 혹은 후에 혈전이 생겨서 심장마비가 나는 경우를 줄여주는 약물이다.

1997년도에 설립된지 18년만에 최초로 흑자를 기록하였다. 다음해에 공식적으로 진단시약 사업을 안하기로 하고 일본의 Fujirebio라는 회사에 진단사업부문을 매각했다.

레미케이드 국내 제형레미케이드 국내 제형

공전의 홈런은 1998년도에 발매한 TNF(Tumor Necrosis Factor, 종양괴사인자) 저해제인 레미케이드(Remicade)이다. TNF는 다양한 염증상황에서 작용하는 단백질로 염증성 질환에서 TNF를 막아주면 증상을 치료할 수 있다.  현재 Remicade는 약 50억불 정도 팔리는 초대형 블록버스터이다. (Remicade에 대한 자세한 소개는 http://www.remicade.com/remicade/global/index.html 참고)

처음에는 시장이 좀 작은 크론씨병 치료제로 FDA허가를 받았지만 곧 류마티스관절염 치료제로도 허가를 받아 크게 성장하게 된다.

그리고 1999년 7월 22일 존슨 & 존슨 (J&J)에 49억불에 인수되면서 1세대 바이오벤처들 중에서 최초로 대형제약회사에 인수되는 회사가 된다. 현재는 J&J의 100%로 자회사로 되어 있다.

이제 Dr. Jan Vilcek 이야기.

Jan. T. VilcekJan. T. Vilcek

그는 바로 Centocor의 공전의 히트인 Remicade를 발명한 사람이다. 그런데 그는 Centocor 직원이 아니고 당시 뉴욕대학교 (NYU, New York University) 의대 미생물학교실 교수였다. 당시 그의 동료인 Junming Le와 함께 TNF 알파에 선택적으로 결합하는 항체 (당시 실험실 코드는 cA2, 현재 제품명은 Remicade, 일반명은 infliximab)를 만들어서 특허를 냈다. 그리고 Centocor와 협력하여 이 제품을 상품화하는데 기여한다. 당시에는 항체기술이 발달하지 못해서 인간화(humanization) 혹은 인간(human) 항체는 아니고  chimeric antibody 키메릭항체이다.

그런데 Dr. Vilcek는 미국태생이 아니고 현재의 슬로바키아 (당시의 체코슬로바키아) 태생으로 체코에서 박사학위를 받았다. 1964년 부인과 함께 비엔나에 3일간 학술 발표차 가면서 망명을 하게 되었고 1965년 미국에 이민오면서 그 때부터 NYU의 교수로 있다.

물론 Remicade의 성공 이후 그는 돈 방석에 앉게 되었다. 그는 2000년 Vilcek Foundation 빌쳌재단(www.vilcek.org)을 만들어서 이민자 과학자들과 예술가들을 후원하는 일을 하고 있다. 또한 모교에 대해서도 2005년까지만 해도 1억불이 넘는 돈을 기초연구 진흥을 위해 기증했다.

가장 최근 뉴스로는 모교의 기숙사 고치고 의대생 장학기금 설립을 위해 21백만불(약 230억원)을 기증했다고 한다(http://www.vilcek.org/images/content/1/0/1008356/Donor%20of%20the%20Day:%20Jan%20Vilcek%20-%20WSJ.com.pdf)

좋은 기업과 좋은 사람들… 참 훈훈한 이야기이다.

바이오텍 역사 10년이 조금 넘은 우리나라에서도 조만간에 이런 훈훈한 기업과 연구자들 성공사례가 나오길…..

만일 1.

만일 Centocor의 IPO가 1년만 늦었다면…

–> 1년 후 정확히 말하면 그 당시 약간 문제아였던 Amgen이 IPO를 한 1983년 6월 이후부터 미국 NASDAQ이 바이오에

대해 관심이 식어졌었다. 만일 1년 늦게 IPO 하려 했다면 엄청 회사가 힘들었을 것 같다. (물론 상상)

만일 2.

만일 Centocor가 J&J에 인수되지 않았다면?

—> 아마도 현재와 같은 Blockbuster는 안 되었을 수 있다. Remicade는 약간의 부작용도 있고 일단 정맥주사로 맞아야

하는 것이기 때문에 경쟁제품인 Enbrel에 비해서 약점이 있는데….

J&J에 인수되지 않았다면 약간 고전하지 않았을까?

만일 3.

Centocor와 같은 기업이 한국에 있다면?

—> 비상장에서 자금조달의 어려움

—> IPO 요건 상당히 어려움

—> 상장 후 5년 내에 매출&이익 요건 못 맞춰서 관리종목 지정될 것임.

 

만일 3은 사실 직접적인 추정은 어렵겠지만, 현재의 국내 자본시장이 innovation보다는 단기 실적에 집착하고 있음을 안타까와하며 하는 말이다.

브루스 아저씨와 다국적 제약사들 (특허가 뭘까?)

2011년 2월 14일 오후 8:58 페이스북에 올렸던 글..

Bruce Saffran, MD<br /><br /><br />
옆집 아저씨 같지요?

Bruce Saffran, MD 옆집 아저씨 같지요?

혹시 브루스 아저씨 아시나요? 아마 브루스하면 브루스 윌리스의 다이하드 (Die Hard)영화가 생각나겠지만, Johnson & Johnson과 Boston Scientific은 이 브루스 아저씨 때문에 날벼락 맞고 있습니다.

이 브루스 아저씨는 미국 필라델피아에 사는 방사선과의사로 현재 DII라른 회사 소속 의사입니다. 관상동맥관련 수술을 할 때 영상을 찍으면서 스텐트 등을 삽입하는데 도움을 주는 일을 하고 있지요.

브루스 아저씨가 일하는 DII사

브루스 아저씨가 일하는 DII사

한마디로 하면 고용의사인 셈이지요. 그런데 이 브루스 아저씨는 평범한 방사선과의사가 아닙니다.

이 사건은 2003년도에 세상에 나왔습니다.

우선 관상동맥에 대해 공부를 좀 해야 합니다. 관상동맥이 막히면 옛날(1970년대이전)에는 다른 부위의 동맥을 잘라내서 막힌 심장 관상동맥을 우회하는 관상동맥 우회술(coronary artery bypass graft surgery, CABG)을 하였습니다. 그러다가 1977년 풍선혈관성형술(balloon angioplasty)라는 것이 시술되기 시작했습니다. 막힌 혈관에 카테터(catether)를 넣고 그 안에서 풍선을 확장시켜 막힌 혈관을 확대시켜주는 수술입니다. 1980년대에 들어서는 풍선혈관성형술이 CAGB법 시술 횟수를 능가하게 됩니다.

1980년대 중반에는 금속으로 만든 망사 같은 stent를 삽입하는 시술이 개발되고 널리 퍼지게 되고 풍성혈관성형술보다 좋다고 인식되게 됩니다. 그런데 스텐트법에서 일부의 환자들은 혈전이 생기거나 그 부위의 세포들에 대한 면역반응으로 다시 혈관이 막히거나 협착되는 현상(restinosis,재협착증) 생깁니다.

여기서 나온 아이디어가 스텐트에 혈전형성이나 재협착을 막는 약물을 입혀서 천천히 녹게 하면 되지 않겠나 하는 것입니다.

Drug Eluting Stent<br /><br /><br />
(약물방출 스텐트)

Drug Eluting Stent (약물방출 스텐트)

최초의 제품이 Johnson & Johnsoon이 2003년도에 출시한 Cypher라는 DES (Drug eluting stent)입니다. Cypher는 Sirolimus (ripamycin)이라는 약물을 스텐트에 코팅한 것입니다. 보스톤 싸이언티픽(Boston Scientific이라는 회사는 Taxus stent 제품을 추시했는데 이는 금속 스텐트에 paclitaxel을 코팅한 DES입니다.

이는 공전의 히트가 되어 J&J의 자회사 Cordis사의 경우 2003년부터 이 제품을 3백만개 이상 팔아서 130억불 정도의 누적매출을 올리게 됩니다.

그런데 여기서 문제가 생깁니다. 갑자가 Bruce 아저씨가 미국의 유명한 법률 회사인  Dickstein Shapiro LLP에 찾아가서 Cordis사와 Boston Scientific사가 자신의 특허를 침해했다면 소송을 대리해 줄 것을 요청합니다. 그것이 2003년도 입니다.

결국 Boston Scientific사는 2008년 1월 12일 법원에서 손해배상으로 $431,867,351 (약 4억3천만불, 우리돈으로 5000억원)을 지급하라는 평결을 받게 됩니다.  Boston Scientific은 상소를 하겠다고 했고, 양측은 합의를 해서 50천만불 (약 550억원)으로 끝냅니다.

최근에 미국 법원은 Cordis사도 $482백만불 (약 5천억원 이상)을 지급하라고 평결을 내립니다. 아직 상소가 있기 때문에 어떻게 될지는 모릅니다. (  http://www.masshightech.com/stories/2008/02/11/daily8-Boston-Scientific-ordered-to-pay-431M-in-stent-patent-trial.html )

그런데 이 Bruce는 이 특허를 Massachusetts General Hospital (옛날 General Hospital 드라마의 무대)에서 방사선과 resident로 있던 1993년 이 특허를 구상하고 실험해서 쓰게 됩니다. 하도 유명한 특허 (나중에 소송 때문. 출원할 당시는 완전 무시되었음) 이기에 번호를 한번 기억해 보시길… 미국 특허번호 5,653,760..(특허명: Method and apparatus for managing macromolecular distribution)

1995년 출원해서 1997년 공개가 되고 특허로 등록된 것이니까 특허 효력이 2015년까지입니다. (http://www.freepatentsonline.com/5653760.html)

결국 지금으로 부터 약 18년전 썼던 특허로 이 르부스 아저씨는 대박을 터뜨린 거죠

어떻게 이런 일이 가능할까요? 물론 미국이니까 가능하구요. 또 특허에 대한 투자 때문에 가능합니다.

특허은 기술 자체가 아니고 기술에 대한 법률입니다. 그래서 미국에서는 중요한 특허가 있으면 변호사들(특허를 전문으로 하는) 어떻게 쓰고, 어떤 용어를 쓸지를 특허 design하는데 많은 돈을 들입니다.

국내 모 기업의 경우 중요한 특허를 어떻게 쓸지에 대한 자문으로 4-5천만원을 외국 변호사에게 준다고 합니다. 그런데 국내 일반 특허는 대부분 연구진들이 기술적인 내용에 치중해서 쓰는 경향이 있고 청구항 (법률적 효력이 있는 부분)에 대해서 최대한 권리확보가 되도록 쓰는 경우가 없습니다.

우선 그렇게 하면 특허심사과정에서 여러번 협의를 해야하고 (변리사에게 돈 줘야 함) 또 특허를 받는데 시간이 많이 걸리게 됩니다.  그래서 가능하면 쉽게 특허받을 수 있도록 씁니다. 결국 권리 범위가 작아지지요.

우리도 이제 특허에 대한 좀더 전략적인 근과 투자가 필요합니다. 누가 압니까? 잘 쓴 특허 하나가 10~20년 후에 왕 대박으로 돌아올지……. 브루스 아저씨처럼요.

골드와써 교수의 눈물 (특허가 뭐기에…)

(2011년 2월 15일 오후 4:30 페이스북에 올렸던 글)

Eugene Goldwasser 교수 (시카고대 교수 University of Chicago)Eugene Goldwasser 교수 (시카고대 교수 University of Chicago)

혹시 이 아저씨는 아시는지요? 작년 12월 14일 작고하신 Eugene Goldwasser 교수입니다. 이렇게 말하면 잘 모르시겠지요? EPO를 발견하고, 분리해낸 분입니다. 신장에서 EPO (Erythropoietin)이 만들어지고 이것이 혈액의 적혈구 등의 늘려준다는 것을 밝혀내고 이 단백질을 세계 최초로 분리한 분입니다.그런데 이 분이 과학적 업적 vs. 특허 간의 슬픈 사연이 있는 유명한 분입니다.  어제 말씀 드린 Bruce Saffran박사와는 너무나 대조되는……EPO는 간이나 콩팥에서 주로 만들어지는 호르몬의 일종으로 골수로 가서 적혈구 생성을 촉진시키는 역할을 합니다. 적혈구가 줄어들면 빈혈이 생기게 된다는 것은 다들 아시겠지요?

Erythopoietin의 삼차원 구조Erythopoietin의 삼차원 구조

그런데 만성신부전 등 콩팥 질환으로 투석을 하는 분들은 EPO생산이 줄어들어 빈혈로 고생하게 되는데 이런 분들은 EPO 주사를 맞아야 합니다.

그리고 EPO가 적혈구수를 늘려줘서 결과적으로 혈액 내의 산소의 공급을 증진시켜주기 때문에 가끔 운동선수들이 EPO주사를 맞아서 물의를 일으키기도 합니다.

그런에 이 EPO는 현재 세계 최대의 바이오텍 회사인 Amgen사의 1등 제품입니다. 얼마를 파냐구요? 뭐 해마다 10조 정도…. 그리고 판매 시작한 것은 1989년부터입니다. 누적으로 매출액을 계산한다면 대략 150조 이상입니다.

그런데 이 EPO 단백질을 찾은 사람은 Eugene Goldwasser 교수인데 왜 이분의 눈에서 피눈물이 났을까요?

사연은 이렇습니다.

20세기 초 어떤 물질인지 모르지만 골수에서 적혈구를 만드는 것을 촉진시키는 호르몬이 있을 것이라고 생각하고 그 이름을 EPO (erythropoietin, 적혈구 생성인자)라고 붙였습니다. 뭔지도 모르고 이름부터 붙인 거죠. 실제 이 EPO가 처음으로 순수한 형태로 정제되는 것은 Eugene Goldwasser교수가 20년 넘게 시간을 보낸 1977년입니다.

그럼 이분이 왜 EPO에 대한 연구를 했을까요? 이것도 재미있습니다. 냉전의 소산입니다.

http://www.brisbanetimes.com.au/national/obituaries/blood-threats-and-cheers-20110128-1a8a7.html  참고)

1955년 미국 연방정부 기구인 미국 원자력위원회는 Goldwasser교수에게 피폭으로 인해 빈혈이 생기는데 몸에서 적혈구를 만드는 물질이 무엇인지 연구해 달라고 연구비를 줍니다.  몇개월 정도면 되겠지 하고 시작했던 Goldwasser교수는 평생 이일에 매달리게 됩니다. 이 호르몬은 너무 미량이 있어서….

빈혈이 있는 동물은 살려고 EPO를 많이 만들 것이라는 가정하에 화학물질을 양에게 주사한 후 빈혈을 유발시키고 양을 죽여서 받은 피에서 EPO를 찾습니다. 수많은 양들이 죽었습니다. 그런데 어떤 연구진이 EPO가 피보다는 오줌에 많다는 발표를 하게 됩니다. 이때 일본 연구자 Takaji Mijake가 Goldwasser교수와 접촉이 됩니다. Takaji는 재생불량성빈혈 (Aplastic anaemia)환자의 오줌을 무려 2,550 리터를 모아서 말립니다.  이 오줌 건조물은 태평양을 넘어와 1975년 어느 호텔 로비에서 Goldwasser교수에게 소중히 전달됩니다.일본산 씰크보자기에 싸여서…

이렇게 힘겨운 과정을 거쳐 오줌 2,550리터로부터 8 mg의 EPO가 순수한 형태로 정제됩니다. 그리고 소속되어 있던 시카고대(University of Chicago)에 특허출원신청서를 냈습니다. 학교는 특허를 낼 생각이 없다고 거절합니다. 세기의 실수입니다. 연구비를 받았던 NIH도 특허에 관심이 없었습니다. 결국 EPO단백질에 대한 특허는 태어나지도 못했습니다.

Goldwasser교수는 여러제약회사를 찾아다니며 상업화를 타진합니다. 다 퇴짜를 맞습니다. 할 수 없이 당시 정말 별볼일 없던 서부의 Applied Molecular Genetics라는 회사를 찾아갑니다 (1980년도). 그리고는 자신이 가지고 있던 정제된 EPO를 다 그회사에 줍니다.  이 회사가 나중에 이름을 바꿔서 Amgen이 됩니다.

Amgen은 Goldwasser교수가 준 정제된 단백질을 활용하여 1985년 PNAS에 인간 EPO유전자를 클로닝한 논문이 나옵니다.

EPO를 클로닝한 논문. 교신저자로 Goldwasser교수가 되어 있다.

EPO를 클로닝한 논문. 교신저자로 Goldwasser교수가 되어 있습니다.

Amgen은 EPO 단백질로 특허를 낸 것이 아니고 EPO의 유전자 염기서열로 특허를 내게 됩니다.  그래서 Amgen의 EPO 관련 특허(미국특허번호 4,703,008. 1987년 10월 27일 특허)의 청구항에서는 protein(단백질)혹은 polypeptide란 말은 한 글자도 없습니다. 물론 발명자도 Amgen의 연구자인 대만계 중국인 Fu-Kuen Lin의 이름만 들어갑니다 (특허 http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO1&Sect2=HITOFF&d=PALL&p=1&u=/netahtml/PTO/srchnum.htm&r=1&f=G&l=50&s1=4,703,008.PN.&OS=PN/4,703,008&RS=PN/4,703,008 참고)

Inventors: Lin; Fu-Kuen (Thousand Oaks, CA)

Assignee: Kiren-Amgen, Inc. (Thousand Oaks, CA)

Appl. No.: 06/675,298

Filed: November 30, 1984

특허의 청구항 부분특허의 청구항 부분

Goldwasser교수는 평생 Amgen으로부터 거의 돈을 받지 못하고 Royalty는 한푼도 못받습니다. 만일 시카고 대학에서 특허만 냈다면……..

이 Goldwasser 교수는 작년 12월에 돌아가셨는데 생전에 이런말을 했다고 합니다.

EPO매출의 1%의 1% (0.01%) 만 받았어도……….

시카고 대학에서 Goldwasser 교수의 특허출원신청서 접수하고 출원거부 결정을 했던 담당자는 어떻게 됐냐구요? 알수 없습니다.

골드와써교수, 위대한 과학적 업적을 남기고 특허가 없어서 평생 돈과는 거리가 먼 사람이 되었습니다. Amgen도 흔한 말로 입을 딲았습니다.

이 일을 어떻게 해석해야 할까요?

연구자 여러분 특허 잘 씁시다…..

P.S.  이 후에도 대학교수님들과 여러번 사업화 관련 협의를 했지만, 번번히 어려움을 겪는 것이 beautiful science already married with ugly patents 이었습니다. 산학협력단에서 좀더 전문성있게 유망과학들의 특허화에 선경써야 할 듯합니다.

MGH 매사추세츠 종합병원의 영웅 Brian Seed

Massachusetts General Hospital 매사추세츠 종합병원의 영웅 Brian Seed
Image (영웅치고는 너무 “빈티” 코스프레 같지만, 코스프레가 아니고 이렇게 하고 다닌다고 알려져 있다)

MGH는 기술을 기업체에 licensing하면, 발명자에게 1/4, 발명자 실험실 연구비로 1/4, 발명자 소속 학과에게 1/4, 그리고 MGH 1/4로 나눈다고 한다.

Brian Seed 교수.. 원래 HIV를 연구하던 분인데, 80년대 말과 90년대 초 HIV가 세포내로 들어가는 과정에 결합하는 수용체와 결합하지 못하도록 decoy receptor를 만들어 HIV 예방/치료 해보려는 생각을 했던 분.. 당시 Hoechst AG (현재는 섞고 섞은 결과 Sanofi)의 돈을 받아 연구를 했었다. 특허도 냈다. 그런데.. HIV 결과는 꽝^^

엉뚱하게도 Immunex라는 회사가 면역질환 치료제를 개발하면서 생산에 어려움을 겪다가 이기술을 1998년도에 lincesing했다… 물론 이 특허관련 연구에 돈을 대 주었던 Hoechst와도 licensing을 맺었다.

그 약은 그해 FDA허가를 받았고, 이름하여 Enbrel. 그럭저럭 팔리다가 2002년 Immunex가 Amgen에게 인수되면서 매출은 껑충껑충…

2002년 1분기까지 총 $25백만불의 로얄티를 받은 MGH (물론 25%는 Brian Seed교수, 그리고 25%는 그분의 실험실에 지급)…

Amgen이 잘 판다니 얼씨구나 했는데… 주는 돈 아깝기는 코쟁이나, 짱깨나 단군자손들이나 매 한가지…

2005년 암젠이 깍자고 법정다툼을 일으켰다.. 치고박고 하다가. 2006년에 일시불로 주기로 하고, $186백만불 지금.. 물론 Brian Seed교수는 1/4 꿀꺽… 그의 실험실도 얼씨구나 하고 꿀꺽..같은 과 교수들도 감사하며 꿀꺽꿀꺽…(http://blogs.wsj.com/law/2006/06/07/amgen-pays-mass-general-186-million-to-settle-royalty-dispute/)

그리고 미국 이외 지역 매출에 대해서도 2007년 $213백만불을 MGH는 받고.. 다시 Brian Seed는 25% 꿀꺽.. 그의 실험실도 꿀꺽.. 어리버니 같은 과도 꿀꺽…. (http://www.fiercehealthcare.com/story/boston-hospital-rakes-in-284m-on-drug-rights/2007-04-20)

그런데 HIV 연구하던 교수가 Enbrel의 최대 수혜주가 될 줄이야.

MGH에서 기업으로 받은 돈의 70% 정도를 unwanted side product로 인해 생겼다고 한다.

하여튼 세상 팔자 모를 일이다…

Brian Seed..뭐하냐구?
아직도 연구하는 털털이 아저씨로 살고 있다고… (https://genetics.med.harvard.edu/faculty/seed)

사실 연구만 하는 사람은 더 이상 아니다.. 이미 다수의  보스톤 지역 VC들과 긴밀히 (투자가로서) 일하고 있고, 자신만의 바이오텍 회사도 하나 가지고 있다. 이 회사는 VC 투자를 안 받은채로 현재까지 임상2상 완료 과제 하나, 그리고 전임상 과제 몇개를 진행 중이다. (어느 회사인지는 맨입으로 절대 말 못함)

참고로 암젠은 EPO 팔면서 Professor Eugine Glodwasser에게 로얄티 한푼도 안냈다… 그래도 MGH에게는 이 정도 줬으니… 착하게 살아라..