셀진… 100조대 바이오벤처가 될까? 그리고 다른 질문들…

대학생 시절 유난히도 마음을 많이 나누었던 친구와 얼마전에 점심을 먹었다.

늘 보고 싶은 친구여도, 이젠 서로 바쁘니 날을 잡고 예약을 해야 만날 수 있는 처지이지만 늘 그리운 친구이다.

오늘은 그 친구 이야기가 아니고, 그 친구의 부인 이야기다.

그 친구 부인은 국내 제약회사에서 일을하다 10년 넘게 Pfizer와 AstraZeneca등 외자계 제약회사에서 임상개발을 담당했다. 그리고 몇년전에 이름도 모르는 회사의 국내 법인에 취직했다고 한다.  그 회사 셀진(Celgene)이다. 얼마전에 이야기하며 “셀진”이 엄청 좋은 회사더라 면서 이제 조금 아는 듯한 말을 했다.

업계 선배이시고,  LG에서 함께 일했던 선배께서 초기 셀진이 국내 영업이 없을 때 셀진의 다발성 골수종 (Multiple Myeloma)  치료제인 Thalomid와 Revlimid의 국내허가와 영업을 했던 지라 일찍부터 친숙했던 회사이다.

[Thalomid의 일반명은 thalidomide…그 무시무시한 기형아 유발 물질인데…이게 Celegene 의 drug repositioning에 의해 기적의 항암제가 된 것이다.]

오늘의 주인공은 이 Celgene (http://www.celgene.com)이다.

Celgene logo

몇일 전에 파맵신의 유진산 박사님(https://www.facebook.com/jinsan.yoo?fref=nf)께서 아래의 링크를 페이스북에 공유하셨다.

Will Celgene Become the Next $100 Billion Biotech Stock?

October 23, 2014 2:39 pm EDT

(1) 현재 제약업계 (전통적인 제약회사들)의 시가총액은 아래와 같이 분류될 수 있다.

계속 뜨는 스위스 쌍두마차: Roche (2490억불)과  Novartis (2190억불)

[몇번 언급했지만, 이 둘은 서로 경쟁하면서 동시에 피를 나눈 형제 기업이다. Novartis가 Roche 의 약 30% 지분을 가지고 있기 때문]

힘겨워하며 아둥바둥 하는 제약회사들 : Pfizer, AstraZeneca, Eli Lilly

심기일전 성장을 모색하고 있는 제약회사들: Merck (전통의 챔피언이 도전자 신세가 되었지만), Sanofi, BMS, AbbVie 들

(2) 하지만, 눈을 넓혀 바이오업계를 보면 이야기가 달라진다.

Gilead(1670억불, 약 180조원)는 이미 Merck, Sanofi, AbbVie, BMS, AstraZeneca, Eli Lilly, Abbott보다 시가총액이 높다.  Pfizer(1800억불)보다는 조금 낮지만, 현재의 성장 속도 (그리고 Pfizer의 비실거리는 속도)를 고려하면 내년에는 충분히 역전가능하다.

Amgen(1186억불, 약 130조원)은 더 이상 시가총액 기준 세계 최고의 바이오벤처가 아니다. Gilead에 왕좌를 물려주고 2인자가 되었다.  그리고 1년 사이 그 격차는 더 벌어졌다.

Bingen Idec ( 760억불, 약 80조원)은 3위에서 밀려 4위가 되었다. 바로 무섭게 치고 올라오는 Celgene (825억불, 약 90조원) 때문이다.

우리가 빅파마라고 생각하는 (사실 매출로는 아직도 Major lead급) Eli Lilly, Abbott는 Celgene보다 기업가치가 낮은 회사가 되었다.

IT업계의 변화를 보면서 미국 기업환경의 역동성을 느낄 수 있지만, 제약바이오 쪽에서도 그 역동성은 매우 확연하다.

그럼 국내 기업은 어떨까?

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아직 바이오벤처에 대한 평가틀 등이 미비해서 각사들의 가치에 대한 왈가왈부는 있을 수 있다. 특히 특정기업의 경우 기업분석가들은 아예 언급하지 안흔 기업도 있지만…

일단 경향은 이렇다.

1) 국내 제약사들은 일부기업을 제외하고 가격매출비율(PSR, Price Sales Ratio) 1을 넘지 않는다. 혹은 아주 하회한다.

2) 바이오벤처들은 가격수익비율(PER, Price Earning Ratio)는 상당히 높다. 혹은 적자상태임에도 가치가 반영된다.

제약회사 입장에서는 “억울하다”, “벤처들의 주가 놀음이다”라고 항변할 수 있으나, 그래도 바꿔 생각해보면 “주가 놀음”에도 쓰일 수 없을 정도의 희망을 줄 수 없는 기업이란느 것을 인정하는 꼴이니 궂이 항변할 필요가 없을 듯하다.

세월은 가고, 세상은 변한다.

미국에서는 가치와 영업성적 모두에서 바이오텍 성장세가 무섭고 이제는 전통 강자를 밀어내는 단계이다.

국내에서는 가치에서 추월했으나, 영업성과로 입증해야 하는 단계이다. 그리 실망할 것이 없는 것이 10년전 미국에서는 실적을 수반하는 바이오벤처는 암젠을 제외하고는 거의 없었다.

10년 후 한국 바이오의 활약을 기대한다. 그리고 국내 제약사들의 대변신을 주문해 본다.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(3)

이번에는 적응증 별로 진행되고 있는 임상을 좀 자세히 들여다 보고자 한다.  왜냐하면 항상 악마는 디테일에 있으니까.. 근데 결론부터 말하면 BMS나 Merck나 detail 속에서 실수하거나 하는 것은 없는 듯하다.

보통 임상은 정해진대로 하면된다고 생각하는 연구자들이 있지만,임상 설계에도 전략적 측면과 상세한 전술적 측면, 그리고 이를 뒷받침하는 기술적 측면들이 있기 때문에 대충봐서는 놓칠수가 있다.


초보자들은 폐암 하면 하나의 질환으로 생각하지만, 적응증(indication)은 매우 세분화된다.

1. 폐암의 세부 분류: 소세포성폐암(small cell lung cancer), 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer), 편평상피세포암종 (squamous cell carcinoma) etc

비소세포성폐암에 대한 자세한 설명은 여기를….

2. 세부 분류 폐암의 병기: 1기부터 4기까지. locally advanced(IIIB) 혹은 metastatic(IV) 등으로도 표시되는데..

3. 1차약제, 2차약제, 3차약제: 첫 진료된 환자의 경우 (naive 혹은 untreated patients) 1차약제를 쓰고, 안 들을 경우 2차 약제로 혹은 3차약제로… 약을 개발할 때 처음에는 소심하게 2차 혹은 3차약제로 개발하면서 1차약제로 개발하는 경우들이 많음.

4. 특정 유전자 변이의 유무 : 흑색종(melanoma)의 경우  BRAF라는 단백질의 돌연변이 유무로 구분하기도….

이러한 기초 지식을 가지고 아래의 그림으로  PD-1/PD-L1 약물들의 비소세포성페암(NSCLC)과 흑색종(melanoma)  관련 개발현황을 비교해 보면 아래와 같다. ( Powerpoint는 여기를…. PD-1(NSLCL & Melanoma)

 

미국 기준 폐암의 연간 신규발병이 약 20만례, 흑색종이 약 76,000례이다. (자료원은 여기 의 4페이지 표를 참고)  미국에서 보면, 유방암, 전립선암 대장암에 뒤를 이어 많이 발생하는 암이니 두 암종 모두 상업적으로 매우 중요하다고 할 수 있다.  대장암의 연간 신규 사례수가 약 13만례이고, 유방암과 전립선암이 각각 23만례이니….

 

1. 비소세포성폐암 관련 임상 3상들

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우선  Opdivo, Keytruda, MEDI4736그리고 MPDL3280(RG7446)의 NSCLC 관련 임상3상 진행현황만 비교해 보았다.

임상시험들의 시작시점과 예상완료시점, 예상모집환자수, 그리고 모집환자의 포함기준(inclusion criteria)  그리고 임상군설계 (그리고 combo 현황 등)을 표시하였다.

일단  현재까지는  NSCLC 관련해서는  Opdivo의 3상 임상이 4개로 가장 많다. 그 다음은  Keytruda가 3개, Roche와 AstraZeneca가 각각 1개씩을 진행하고 있다.

NSCLC 분야에서는 표준치료법(SOC, standard of care)이 docetaxel 혹은 platin계열 약물들이어서 이들 표준화합물들과의 직접 비교 임상이 많다. PD-1/PD-L1을 병용투여로 진행하는 임상3상은 아직 없다. 하지만, 2014년 10월 6일 어제  BMS와 Novartis의 제휴( Updated: Novartis partners with Bristol-Myers Squibb as immuno-oncology deal frenzy heats up) 발표처럼, NSCLC 분야에서 PD-1/PD-L1과 다른 약물들과의 병용투여 이상은 늘어날 것으로 예상된다.

참고로 최근 BMS가 유럽에서 허가신청을 낸 자료는 CheckMate 063의 결과를 근거로 한 것으로 100여명의 편평상피세포 NSCLC를 대상으로 아래와 같은 디자인으로 실험한 것이다. 자세한 사항은 clinicaltrials.gov를 참고

Official title: A Single-Arm Phase 2 Study of Nivolumab(BMS-936558) in Subjects with Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received At Least Two Prior Systemic Regimens

Arm design: Single Arm on Nivolumab (3 mg/kg every two weeks)

Inclusion Criteria: Stage IIIB/Stage IV 중에서 이미 2가지 이상의 치료법을 받은 사람. (즉 3차약제 3rd line을 목적으로 임상실험을 한 것임)

2. 흑색종 관련 임상 2-3상들

 

흑색종에서는  현재 허가를 받은 약물이 두가지가 있다.

Zelboraf(vemurafenib, Roche) : B-Raf라는 단백질(유전자명이 BRAF의 특정 돌연변이  BRAFV600E에 효과가 있는 serine-thereonine kinase inhibitor이다.

Yervoy(ipilimumab, BMS): CTLA-4라는 checkpoint를 저해해서 면역을 회복시켜주는 최초의 immuno-oncology 항체 약물이다.

이에 따라 약물개발에서도 위의 Zelboraf 혹은 Yervoy와의 병용투여가 좀 보인다.

BMS의 Opdivo(nivolumab)가 임상3상 4개, 임상2상 하나으로 단연 앞서고 있다. 또한 이미 상품화한 Yervoy와의 병용투여 임상들(CheckMate 067, CheckMate069)도 진행중이다.

그 뒤를 이어 Merck의 Keytruda(pembrolizumab)이 임상3상 하나(KEYNOTE-006), 그리고 임상2상 (KEYNOTE-002)가 진행 중이다. KEYNOTE-006의 경우 Yervoy와 병용이 아닌 비교임상을 진행하고 있는데.. 어떻게 결과가 나올지 궁금하다. 여기서 이긴다고 해도 BMS가  Yervoy+Opdivo 병용을 하고 있기 때문에 의사들이 어떻게 받아들일지는 아직 미지수… KEYNOTE-006과 CheckMate067이 2016년 봄에 비슷한 시기에 결과가 나오니 2015년 가을이나 2016년 봄 ASCO 혹은 ESMO(European Society for Medical Oncology)에서 결과가 발표되면 재미있을 듯하다.

Roche는 아직 임상2상에 있는  melanoma 임상이 없다.

AstraZeneca가 P1/2 로 진행되고 있는데 아직은 멀찌감치 있다.

 

 

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여기에 설명된 암종 (tumor type) 이외에도 신장암(RCC, renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer)등 다양한 암종에서 임상시험들이 진행되고 있다.

 

참고로 최근 2014 European Society for Medical Oncology (EMSO) meeting (September 26-30, Madrid, Spain)에서 발표된 자료들의 요약을 보려면 ESMO site를 가서 보길….

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(2)

이번에는 시즌 2015/6의 최대 주제어인  PD-1/PD-L1 을 집중해서 보고자 한다.

1. PD-1은 어떤 표적인가?

wikipedia에 의하면 PD-1은 Programmed cell death protein-1을 의미하며 면역세포인  T-세포나 B-세포의 표면에 분포하며,   CD279(cluster of differentiation)으로도 불린다. 사람에서는 2번염색체의 2p37.3 위치에 있는 PDCD1이라는 유전자에 의해 발현되는 아미노산 288개짜리 단백질이다.

면역세포들 중에서 특히  CD8+ T 세포(cytotoxic T cell)이 원래는 암세포나 외부 침입한 바이러스에 감염된 세포들을 죽이는 작용을 하는데 PD-1이 이 면역세포에 발현이 되면 원래의 기능을 못하게 된다.

결국 암세포환경에서 CD8+세포에 PD-1이 발현되게 함으로써 자신을 잡으러 오는 무장경찰 겪인 CD8+ cytotoxic T cell을 “멍하게” 만들어서 암세포가 자신을 보호하는 것이다.

2.  PD-1과 PD-L1간의 관계는?

우리 몸에서 PD-1에 결합하는 단백질은 PD-1 ligand은 두가지 종류가 있다. 첫번째는 PD-L1 (혹은 B7-H1)이고 다른 하나는 PD-L2(B7-DC)이다.

이중에서 면역항암요법의 표적이되고 있는  PD-L1은 CD274라고도 불리는데…. 주로 APC(antigen presenting cells)의 표면에 발혀되는 분자량 4만 정도의 단백질로 9번 크로모좀의 9p24번 위치에 있는 CD274유전자에서 만들어지는 아미노산 272개짜리 단백질이다.

그런데 이 PD-L1이 “요망하게도” 다양한 암세포들의 표면에 많이 나타난다. 그리고 이 암세포상에 있는 PD-L1과 “암세포를 죽이려고 달려드는 CTL (CD8+ T 세포들)”의 표면에 있는  PD-1 이 결합하면 PD-1을 발현하는 CTL (Cytotoxic T cell)들이 흐리멍텅해져서…. 왜 왔는지도 모르고 기능을 하지 않으면서 무력화 되어 버린다.

이러한 현상은 암에서 뿐만 아니고 B형간염과 같은 만성감염에서의 해당 바이러스에 대한 면역적 저하등에도 나타난다.

어쨌거나, 다양한 암종에서 PD-L1의 발현이 올라가 있으니…. 암치료제의 표적이 될 수 있다.

PD-1 /PD-L1의 결합을 막으면 CTL들의 무력화를 막을 수 있으니 말이다.

3. 현재 개발 제품들 요약표

현재 개발되고 있는 PD-1/PD-L1 계열 약물들은 아래와 같다.

PD-1 계열은 BMS의 Opdivo(nivolumab)과 Merck(MSD)의 Keytruda(pembrolizumab)이 있다. 물론 CureTech도 있고 GSK도 있지만, 다른 제품에 비해 개발이 늦어 일단 이야기에서 논외로 하겠다.

그리고 PD-L1 계열은 Roche(RG7446 혹은 MPDL3280)과 AstraZeneca(MEDI4736)이 있다. 참고로 AstraZeneca의 MEDI0680은 anti-PD-1 mAb로 자체적인 comi에 사용되기 때문에 논의에 포함시키되,  AZ의 개발의 주안점이 MEDI4736에 있기 때문에 아래 표에는 MEDI4736을 중심으로 하였다.

아래의 표는 제품, 개발단계, 그리고 추구하는 적응증들과 병용투여 파트너들을 정리한 것이다. 다운로드는 여기로PD1-PDL1 파이프라인 비교

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(빨간색 표시는 병용투여에 포함되는 다른  면역항암요법 계열 약물들이다)

위의 자료는 http://www.clinicaltrials.gov에 가서 각 제품들의 임상 진행현황을 파악해서 정리한 것이다.

우선 Merck사의 개발 현황을 보면 사실 현재 clinicaltrials.gov에 등록된 임상갯수(완료된 것 포함) 총 23개로 대부분의 개발이 병용투여가 아닌 기존 SOC(standard of care)에 pembrolizumab을 투여하는 방식으로 개발하고 있고, 몇가지 병용투여들은 platin계열의 cytotoxic들이거나 재미있게 경쟁사 제품인 BMS의 anti-CTLA-4인 Yervoy(ipilimumab)과 하는 것이다. 최근에  Merck가 다른 회사들(대부분  kinase inhibitor를 개발하는 회사들)과 활발하게 제휴를 하는 것도 자체적인 항암제 제품이 거의 없는 Merck의 불쌍한 현실로 인한 것이다.

이에비해 BMS의 개발현황을 보면 기존 자기 제품들인 ipilimumab과의 병용투여를 가장활발하개 하면서 동시에 BMS가 개발 중인 다른 면역항암요법 치료제들인  anti-CD137 mAb, anti-LAG-3 mAb, 그리고  anti-KIR mAb등과의 병용투여를 적극적으로 모색하고 있다. 참고로 현재 면역항암요법에서 가장 풍부한 파이프라인을 가지고 있는 회사는 BMS이다. BMS의 관련 파이프라인 현황은 아래와 같다.

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아마도 BMS 는 I-O 분야의 checkpoint들을 두루 두루 두드리며, 이 분야를 오래 오래 욹어 먹을 듯 하다… 처음에 크게 팔리지 않던 Yervoy가 이제 10억불을 넘어설 기세인데다가 Opdivo가 60억불 정도 매출 예상에.. Opdivo 팔면서 Yervoy나 Sprycel을 같이 팔고, 또 나중에는 다른  I-O계열 약물 끼워팔고….

하지만, 이렇게 곰탕끓이듯 우려먹기의 진정한 고수는 아직도 신규적응증 받고 있는 Avastin을 우려먹는 Roche이니…..

두 곰탕집 중 어디가 더 곰탕국물 묽어지지 않으며 오래 울거먹을지….. 궁금.

PD-L1계열을 개발하고 있는  Roche는  자신들의 풍부한 항암제 파이프라인 및 제품들과의 병용투여를 추구하고 있어서, 사실 Merck의 활발한  I-O 병영투여 고나련 제휴와 같은 제휴를 할 필요가 별로 없다. 특징적인 것은 기존에 상품화되어 있는 Avastin 이나 Zelboraf, Tarceva등과의 개발을 우선적으로 하고 있다는 것이다. Merck와 같이 Yervoy(BMS )와의 병영투여 개발을 하고 있는 점이 눈에 띈다.

특징적인 점은 그 이외의 I-O 요법과의 병용투여는 추구하고 있지 않다. 물론 들리는 소문으로는 위에 나열된 것과는 좀 다른 특색있는 표적에 대한 병용투여를 검토하고 있다고는 하지만….

최근에 한없이 불쌍해진 AstraZeneca도 PD-L1을 하고 있는데   자체적으로 가지고 있는 PD-1 계열 (현재 임상1상)과의 병용 및 자체 anti-CTLA4 인 tremelimumab과의 병용을 추진하고 있다. 물론 몇가지 RTKi 와도 병용투여를 진행하고 있다.  나름 항암제 분야에서 어느정도 파이프라인을 가지고 있는 Pfizer 입장에서 PD-1/ PD-L1 관련 하나도 없는 자신들의 약점을 보완하고자 AstraZeneca와 협력하는 것도 상당히 일리는 있는데 (욕심부려 회사를 사려고 하니….)

4. 추구하는 적응증들은?

현재까지 4회사들이 추구하는 적응증(암종)들은 사실 비슷하다. 기본적으로 높은 약가를 받을 수 있는 미충족의료수요가 큰 흑색종(melanoma), 비소세포성 폐암(NSCLC, non-small cell lung cancer), 신장암(RCC, renal cell carcinoma) 등이 주를 이루고 있다.

 

5. 이를 종합해보면 Merck가 흑색종에서 빨리해서 FDA의 허가를 일찍 받은 것은 사실이지만, 현재 진행되고 있는 임상의 숫자 (46 vs 23, BMS 대 Merck), 병용투여의 범위와 자체제품 등을 고려하면 일단  PD-1계열은 BMS의 확실한 우세임이 분명하다. 늦게 시작한 노자 풀묵다(Roger Perlmutter)가 열심히 해서 다른 회사들과의 병용투여 제휴를 늘린다고 해도 BMS보다는 늦다.

또한 PD-1 계열 약물들의 경우 모두 ipilimumab과의 병용을 시도하고 있다. (AZ는 제외) 결국 향후에 가만히 앉아서 시장 키울 수 있는 것으로 BMS의 Yervoy(ipilimumab)이 있으니….

 

이래저래… 면역항암요법 분야에서 BMS는 향후 우세한 지위를 차지할 수 있다.

 

단 시즌 2018/9 정도로 가면 Roche의  PD-L1 계열이 나오는데, 이것이 기존 항암제 시장의 절대강지의 지위를 활용한다면 BMS에 상당한 위협이 될 수도 있다.

짧게 보는 시즌 2015/6 혹은 2016/7은 BMS-Merck의 경쟁이 맞지만, 개인적으로 길게 본다면 PD-1/PD-L1 계열의 가장 큰 승부는  BMS-Roche의 승부가 될 것이라 짐작해 본다.

면역항암분야(Immuno-Oncology) 개요와 관전포인트들(1)

Fiercebiotech에서 2014년 현재 후기 개발 과제 중에서 가장 가치가 높은 과제들을 아래와 같이 정리한 적이 있다.  (파워포인트 다운로드 The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline)

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자료에서 보면 알겠지만 1~3등까지가  PD-1 (Programmed Death-1) 혹은  PD-L1 관련된 항체 치료제들이다. 2020년까지의 매출을 기준으로 NPV를 계산했을때 BMS의 Opdivo(nivolumab)이 231억불, Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 최근까지도 perbrolizumab이라고 했었음)이 168억불, 그리고 Roche의 RG7446이 156억불로 그리고 9위로 AstraZeneca의  MEDI4736이47억불로 평가되고 있다.

가히 Immuno-Oncology(줄여서 I/O라고 함)의 세계가 열리고 있다고 해도 과언이 아니다.

많은 주목을 받고 있는 PCSK-9 계약 약물이 11위와 12위로 평가된 것이 좀 그렇기는 하지만, 어차피 미래의 출시일정과 적응증 그리고 약효를 추정해서 한 것이니 100% 맞을 수는 없다

확실한 것은 흔히 말하는 Immune Checkpoint (면역점검점)들에 작용하여 면역을 높여줌으로써 항암 효과를 노리는 Immuno-Oncology(면역항암제)분야가 얼마나 주목을 받고 있고 상업적 잠재력이 큰지를 보여주는 사례라고 하기에는 충분한 설득력이 있다.

1. Immune Checkpoint들.

우선 몇가지 질환 상태에서 우리 몸은 그 면역이 억제되어 우리 몸 속에 있는 나쁜녀석들을 탐지하고 물리치는 우리 몸의 자연적 치유력이 그 기능을 상실하고 있다. 그 대표적인 예가 B형간염과 암이다. B형간염환자들도 외부에서 침입한 바이러스를 탐지하는 우리 몸속의 면역기능이 현저히 저하된다. 다른 예로는 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 의한  AIDS(Acquired Immunedeficiency Syndrome, 후천성면역결핍증)이지만, 이 질환의 경우 바이러스가 면역을 담당하는 면역세포 자체에 감염된다는 측면에서는 약간 다른 점이 있다.

면역체계는 기본적으로 탐지 –> 공격무기 준비 (주로 항체와 NK 세포나 TCL) –> 인지 및 공격 (주로 세포들에 구멍을 뚤어서 폭파시킴) 의 절차를 거쳐서 Non-ego들을 우리 몸에서 제거한다.

우선 암에서 암세포들이 자신들을 면역체계로부터 피하기 위해서 하는 다양한 과정을 그림으로 한번 보자.  아래의 그림은 Innate Pharma라는 회사의 회사 소개자료에서 잘 정리되어 있어서 인용을 하였다. (회사 소개 자료는 여기에 첨부…Innate Pharma Sep 2013 )

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1) Release of tumor antigen :암세포들에만 특이적으로 혹은 과발현되는 표지인자(암특이적 항원)들이 암세포로부터 방출되는 단계이다.

2) Tumor antigen presentation by dendritic cells/APCs: 암특이적 항원들이 수지상세포(dendritic cell)과 항원제시세포(APC, antigen presenting cell)들에 의해 세포 표면으로 노출되어 다른 면역세포들이 인지하고 반응하게 하는 단계이다.

3) Priming and activations (APCs, T cells/NK cells): 제시된 암특이적 항원들을 effector cell들이 인지하여 면역세포들로 하여금 암특이적 항원이 있는 암세포들을 인지하도록 하게 하는 단계이다.

4) Trafficking and invasion of effector cells to tumor: 훈련된(교육된, educated) effector cell들이 종양이 있는 부위로 이동하고, 종양내로 침투하는 단계이다.

5) Recognition and lysis of cancer cells by T cells and NK cells: 종양내로 침투한 T세포나 NK(Natural Killer) 세포들이 암세포를 인지하고, 암세포를 죽이는 단계이다.

암세포들은 위의 2~4번 단계에서 우리인체 내부의 자연적인 면역 반응이 일어나지 못하도록 억누르는 나쁜 짓(?)을 한다. 이런 나쁜 짓을 하는데 관여된 단백질들을 우리가 주로 immune checkpoint target들이라고 한다.  즉, 어떤 기작에서건 당연히 나와야 할 면역 반응이 나오지 못하도록 암세포들이 이를 조작하고 있다는 것이다.

 

흔히 말하는 Checkpoint들을 정리하면 아래와 같다.

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Innate Pharma가 각 단계별로 암세포들이 교묘하게 조작해서 암세포에 대한 면역이 일어나지 않도록 하는데 관여되는 단백질들을 정리해 놓았다. 인체내의 adaptive immune과 innate immune에 관여되는 단백질들을 표시하였고, 암세포에 대한 면역을 회복하기 위해서 억제해야 하는 단백질들은 빨간색으로 (eg CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 등) 그리고 면역 회복을 위해 기능을 증진시켜야 하는 단백질들은 녹색으로 표시하였다.

2. Immune Checkpoint들을 대상으로 하는 약물 개발 현황

현재까지 Immune Checkpoint를 표적으로 개발하여 허가받은 약물은  BMS의 피부암(흑색종,  melanoma) 치료제인 Yerboy (ipilimumab, anti-CTLA-4 mAb)이 유일하다. 하지만 매우 많은 수의 약물들이 다양한 checkpoint를 표적으로 발굴되고 있다. 아래 그림의 파워포인트는Chekpoints pipelines

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현재 가장 경쟁이 치열한 분야는   PD-1 /PD-L1 분야이다. [ PD-1(Programmed Cell Death-1)에 대한 생물학적인 자세한 기능을 알고 싶은 분은 wikipedia에 문의하시면 될 듯..]

가장 선두그룹은  Merck의 Keytruda(pembrolizumab, 미국에서 흑색종, melanoma 치료제로 2014년 9월에 허가받음)와 BMS의 Opdivo(nivolumab, 일본에서 흑색종으로 허가 받음)이다. 최근에 BMS는 유럽에서 NSCLC(non-small cell lung cancer) 치료제로 허가를 신청했다.

그 뒤를 이어 Roche(P3, PD-L1 항체), AstraZeneca(P3, PD-L1항체 및   PD-1항체), GSK 등 다양한 회사들이 임상1/2상에서 BMS/Merck를 맹 추격하고 있는 모양새이다. 우선 업계의 평가로는 1위와 2위가 PD-1/PD-L1 관련 항암제 분야의 value 대부분을 가지고 갈 것라는 것이다. 여기가 바로  BMS와 Merck의 화려한 부활을 점치는 이유이다.

이외에도 LAG-3, KIR, CD-40, OX40 등 다양한 checkpoint들에 대해서 항체치료제들이 개발 중에 있다.

3. 시즌 2015/6년 관전 포인트

항암면역치료제 (Immuno-Oncology)분야의 특징은 주사하는 약물이 암세포를 죽이는 것이 아니고, 주사하는 약물이 인체내의 면역세포로 하여금 암세포를 죽이도록 하는데 기여한다는 특징이 있다.  1세대의 cytotoxic들은 기본적으로 암세포를 마구 죽이는 기전이다. 그 후에 Avastin이나  Erbitux같은 항체 치료제들은 암세포의 영양분 공급을 차단함으로써 굶겨 죽이는 것이다. 그에 비해 항암면역치료제들은 몸속의 경찰들인 면역세포들이 직접 암세포를 죽이도록 뇌물먹은 면역세포들을 다시금 일깨워주는 역할을 하므로 암세포를 직접적으로 죽이는 치료제들과 상호보완적으로 작용할 수 있다.

그래서 Merck나 BMS는 항암면역치료제들과, 다른 종류의 항암치료제들과의 병용투여(combination therapy)에 사활을 걸고 있다.

 

관전포인트 1. 어떤 약물들(mAb들, RTKi들 혹은 다른  I-O)과 병용투여를 시도하고 있나?

관전포인트2. 상업적으로 잠재력이 큰 암종(tumor type)을 적응증으로 하고 있나?

관전포인트3. 병영투여되는 치료제들의 약가는 얼마나 될까?

 

위의 관전포인트들에 대한 정리는 다음편에…..

개인 Pipeline database 공유

그 동안 필자가 개인적인 업무를 위해서 유지하던 pipeline database를 공유한다. 모든 분들에게 도움이 되길 바라는 마음에서…

Pipeline database(공유용)  : 다운 로드 받으면 됨.

사실 관심있는 회사들과 프로젝트들을 꾸준히 update하면서 정리한 것이기에 상업적인 database처럼 체계적이고 깊이있지는 않지만, 최소한 어떤 표적에 어느 회사들이 어느 단계에서 하는지를 확인할 수 있는 1차 점검용은 된다.

해당 파이프라인에 대해서 좀더 깊이 있게 알고 싶으면 google이나 wiki를 통해서 확인해 보면 충분할 듯하다. 자기 목적에 맞게 꾸준히 update 한다면 더 도움이 될 것이다.

모든 사업계획의 기본은 정확하고, 포괄적인 경쟁상황분석 (competitive landscape analysis)인데 국내 관행들은 몇가지 점에서 문제점을 보이고있다.


1. 특정 modality내에서만 경쟁 분석
: 즉 항체끼리만 경쟁한다고 보던지 NAT끼리만 경쟁한다고 본다. 하지만 특정 표적에 대해 접근법은 여러가지가 있을 수 있다. 항체, 저분자, NAT, 세포치료 등.

 

2. 질환에 대해서 특정 표적 내에서만 경쟁 분석: 특정 질환에 대해서 여러가지 표적들이 있을 수 있다. 그러므로 좀더 넓게, 잠재적 경쟁자를 확인하기 위해서는 동일 적응증을 목표로 하는 다양한 target들을 함께 보아야 한다.

 

이런 면에서 간단한 엑셀로 정리한 파이프라인 DB를 개인적으로 꾸준히 update한다면 많은 도움이 될 것이다.

 

나눔으로 좀더 풍요로와진다는 소박한 생각에 공유하니.. 다른 분들도 공유함으로 풍요로와짐에 동참하면 좋겠다.

 

 

미국 Life Sciences 분야 투자 동향 보고서

미국의 SVB(Silicon Valley Bank, 사실 처음들어보는 기관)에서 2013년까지의 투자 및 회수 동향을 정리한 보고서가 최근 나왔다.

“Trends in Healthcare Investments and Exits, 2014”    

여기도 차

Key findings

1. 2013년 VC들의 자금조달 규모는 $3.5~$4 billion 수준에서 안정적

2. 바이오벤처투자는 총 $6.7billion(약7조)로 최근의 IPO활기 영향으로 늘어남

3. IPO와 M&A 통한 회수 총액은 $12.5b으로 사상 최대

4. Corporate VC들의 활동이 상당히 돋보임 (Corporate VC는 회사의 전략적 목적 투자를 위한 VC들)

5. M&A는 역사적 기록 

6. 최기 기업 투자 비중이 꾸준히 증가. (VC & CVC 공통)

SVB를 보니 healthcare 관련 좋은 자료들이 좀 있네요

시계열 data의 정리와 그 의미 해석이 잘 된 보기 쉬운 보고서.. 추천.^^

더군다나 Burrill & Company가 사실상 없어졌으니… 대체재로 좋을 듯…

Foundation Medicine 2분기 실적- Index company of clinical sequencing market

Slide1

 

미국에서 NGS(차세대유전자서열분석,  Next-Generation Sequencing)을 활용한 임상유전자분석의 선두주자인  Foundation Medicine의 분기실적이 발표되었다.

2013년 동일 분기 대비 3배 정도의 성장을 했다.

특히 Clinical sequencing을 통해 나오는 매출이 분기당 천만불에 육박하고 있다. 연간으로 하면 아마도 4천만불 이상은 될 듯하다. 아직은 전적으로 암종의 유전자 분석에 대한 것이지만, 점점 다른 분야로 넓어질 것이라는데는 의심의 여지가 없다. 속도의 문제일 뿐.

 

이제 FDA에서 Laboratory developed test (LDT)의 규제 시행과 함께 Medicare의 보험 적용 등이 순차적으로 적용된다면 훨씬 더 광범위하게 사용될 것으로 예상된다.

 

발표 본문은 여기를 보시고… 아래도 보시길.

http://seekingalpha.com/pr/10748815-foundation-medicine-announces-2014-second-quarter-results-and-recent-highlights