Company Analysis: Novartis의 사업포트폴리오 재구성을 보며…

최근 노바티스의 사업구조 재구성 작업을 요약하면 아래와 같다.

1. GSK의 항암제 제품을 145억불에 영업양수도 (실적 따라 15억불 더 지급할 수 있음)

2. GSK의 항암제 파이프라인 제품에 대한 매입권리

3. Consumer Health 제품군을 GSK와 합작회사 (JV)설립. NVS가 365% 지분 가짐

4. GSK에 백신부문(독감백신 제외)를 71억불에 사업 양도

5.  Eli Lilly에 동물의약품 54억불에 사업 양도

가장 명확한 의도는 2018년 심순환계에 이어 2번째로 큰  약 1000억불의 시장을 형성할 가장 수익성이 높은 항암제 분야에 집중하겠다는 것이다.

현재 Novartis는 항암제 분야에서 약 112억불의 매출을 올리며 가장 수익성 높은 사업으로 자랑하지만, 바젤의 길 건너 경쟁자 Roche는 4총사(Rituxan, Avastin, Herceptin, Xeloda)를 앞세워 약 230억불의 항암제 매출을 올리고 있기 때문에 Roche에 비하면 아직 항암제 분야에서는 열세이다. 특히나 Roche가 Perjeta, Kadcyla등 항체 기반 치료제들을 최근 허가를 받으면서 앞세워 치고 나가고 있기 때문에 Glivec을 앞세우고 있는 Novartis에 비해서 월등하다고 생각된다.  참고로 2013년 항암제 시장이 약 800억불임을 고려하면 40%를 Roche와 Novartis가 차지하고 있다.

결국 Roche와 항암제 분야에서 합성의약품을 내세워 경쟁하겠다는 의도로 보인다.

Novartis의 사업포트폴리오 재조정 중 GSK와의 거래만을 도식적으로 표시하면 아래와 같다.

GSK Oncology 의 2013년 경영실적(15억불 매출에 4억불 순이익)을 그대로 가지고 와서 Pro Foma기준으로 Topline에서 -$4.5b
Bottom line에서 -$1.3b…

1) 항암제 분야

여기서 Novartis 전문의약품의 30%를 차지하는 Oncology에서 1)GSK신규제품으로 인한 별도 영업비 추가 없고 2) NVS영업력의 GSK제품(Votrient, Mekinist, Tafinlar) 매출 증대으로 매출 기준 10억불 정도 증가되면 영업이익 기준으로는 영업이익 측면에서는 매년 15억불 이상의 개선이 있어서 bottom line 기준으로는 더 좋아질 수 있다.   

Novartis의 항암제분야 강점에 대한 자신감이 있었기 때문에 이런 거래가 가능하다. 그럼 현재 Novartis의 항암제 제품구성을 보자… 특이하게도 항체를 포함한 바이오의약품은 하나도 없고 모두 순수 합성신약들이다.

Afinitor (everolimus): mTOR 저해제 . HR+/HER2- 유방암, 내분비성 췌장암, 전이성신세포암 (RCC) 등에 허가 받음.

Femara(letrozole): Aromatase 저해제, HR+ 유방암암

Glivec (imatinib): Bcr-Abl kinase 저해제. PH+ 만성골수성백혈병, GIST, 등..

Tasigna (nilotinib): Glivec 저항성 Bcr-Abl kinase저해제. Glivec과 동일 적응증

Jakavi(ruxolitinib): JAK1/2저해제. chronic idiopathic myelofibrosis (만성특발성 골수섬유증)

이번 GSK의 계약을 통해 가지고 오게 되는 3개의 제품은 아래와 같다. 위의 Novartis 현재의 판매되고 있는 약물들과는 겹치지 않는다.

Votrient(pazonanib): multi-targeted RTK 저해제. RCC와 soft tissue sarcoma엣 허가 받음.

Mekinist(trametinib): MEK1/2 저해제. 흑색종(melanoma)에 대해  단독 혹은  Tafinlar와 병용으로 허가남.

Tafinlar(dabrafenib): BRAF 저해제. 흑색종(melanoma)에 대해  단독 혹은  Mekinist와 병용으로 허가남.

그리고 노바티스의 항암제 파이프라인 구성은 아래와 같다.  기본적으로 Pathway Approach를 하기 때문에 암과 관련된 대부분의 pathway상의 표적단백질에 대한 프로그램이 다 있다고 보면된다. 자세한 내용은 홈페이지를 참고하길 바란다.

노바티스의 항암제 파이프라인 (빨간색원은 GSK와 겹치는 표적단백질)

어느모로 보나 Roche와 Novartis가 항암제 분야에 있어서는 가장 풍부한 제품과 파이프라인을 가지고 있다는 것은 자명하다. 이럴 더욱 강화해서 수익성 높은 시장에서 지위를 강화하겠다는 것이 Novartis의 의도이다.

2) Consumer Health 부문 (동물의약품 포함)

또한 Consumer Health의 JV가 GSK의 강점과 상승효과를 내면 여기에서의 Top line/ Bottom line 개선이 Novartis가 직접하는 것보다 훨씬 유리하다. GSK의 Consumer Healthcare는 2013년 총 52억 파운드(달러환산 약 87억불)로 Novartis에 OTC 매출이 2013년 기준 30억불 정도 (Novartis의 Consumer Health는 OTC와 동물약품으로 구성되어서 작년에 41억불 매출을 했고 그 중에서 동물약품 비중이 11억불이다) 이를 고려하면 3배 이상차이이다.  이는 JV의 지분에서 Novartis가 36.5%를 확보한 것은 나쁜 딜은 아니다. 결국 둘 합쳐서 약 127억불의 Consumer Health 회사가 하나 생기는 것으로 J&J, Pfizer등과 경쟁할 수 있는 크기이다.

또한 동물의약품을 Eli Lilly에 45억불에 매각을 했다. 매출액 11억불짜리를 45억불에 팔았으면 그리 나쁜 거래는 아니다.  작년기준 Novartis의 Consumer Health부문 영업이익이 3억불 정도인 것을 고려하면  Eli Lilly가 자신들의 영업력을 믿고 좀 비싸게 산 편이라고 봐야 한다.

3) 백신 부문

노바티스의 진단과 백신은 당초 미국 1세대 벤처인 Chiron을 2006년 인수하면서 본격화된 사업부문이다. 인수 제안 당시 이미 42%의 카이론 지분을 가지고 있던 노바티스는 나머지 지분을 약 45억불에 매입함으로써 완전인수하였다. 하지만 그 후에도 진단과 백신은 노바티스가 만족스러워하는 임계규모를 갖추지 못하고, 2013년 매각을 선언하며 살 사람을 찾고 있었다..

현재 백신분야에서는 Sanofi Pasteur, GSK, Pfizer 등이 과독점하고 있는 상태이고 최근에는 시장의 성장이 인플루엔자 백신과 함께 박테리아 관련 백신들 (폐렴구균 백신 등)이 시장 성장을 주도하는데, 노바티스는 관련한 제품이 거의 없었다.

이번에  GSK에 백신 사업부문 (인플루엔자 백신 제외)하면서 현금과 함께 향후에 일부 로열티를 받게 되었다.

여기에 Flu를 다른회사에 넘겨주면서 혹은 독자적으로 하면서 유지하게 되는 실익을 생각하면…매우 수지타산이 맞는 것으로 보아야 할 듯하다.

이번 거래를 통하여  Novartis는 항암제 제품 구성을 강화하였고, 최근의 UPenn과 협력하여 진행하고 있는 CAR(Chimeric Antigen Receptor) 기술의 세포치료제를 이용한 면역항암치료, 그리고 최근 인수한  CoStim을 통한 면역항암치료제(주로 checkpoint에 대한 항체를 이용) 등을 통해 항암제 분야를 핵심사업군으로 치우겠다는 의도를 더욱 명확히 했다.  (사실  Roche가 항암제 4총사( Rituxan 29.5억 CHF, Avastin 62.5억 CHF, Herceptin 61억 CHF, Xeloda 15억 CHF)를 앞세워 약 230억불의 항암제 매출을 올린 것에 비하면 Novartis는 Roche의 1/2밖에 안되는 도전자 입장이다)

2018년 1000억불로 예상되는 항암제 시장에서 바젤의 두 거인 Novartis와 Roche간에 혈전이 어떻게 전개될지 흥미진지하게 볼만하겠다.

이러한 사업구조 재조정은 현재 내수시장에서 차별점이 크지 않고, 해외시장 개척을 적극적으로 하고 있는 국내 제약사들 입장에서는 쉽지 않은 전략이지만 일부 제품군이나 영업채널이 차별화되어 있는 제약사들의 경우 적극적인 M&A 혹은 사업양수도를 통하여 “자체연구개발”에만 의존하지 않는 사업적 전략을 구사하는데 시사점들이 있을 것 같다.

자료원:

1. Novartis 회사 재무자료 (http://www.novartis.com/investors/financial-results/annual-results.shtml)

2. Novartis 항암제 제품 자료

3. Novartis 항암제 파이프라인 자료(http://www.novartisoncology.com/research-innovation/pipelinenew.jsp 와 http://www.novartisoncology.com/research-innovation/pathways.jsp)

80조짜리 바이오벤처가 1인 회사에게 기술이전을?…

(2014년 4월 7일 KDDF 소식지에 기고한 글…)

기술이전을 한다고 하면 일반적으로 작은 규모의 회사가 큰 규모의 회사에 하는 것을 생각하게 된다.  그러나 최근 미국에서는 큰 회사 임상단계 신약후보물질을 작은 회사 (때로는 1인 회사 정도의 virtual biotech)가 기술이전하여 개발하는 경우들이 많아지고 있다.

이에 얼마전 업계의 주목을 받았던 사례를 소개하고자 한다.

2012년 2월 14일 대형 바이오텍회사인 바이오젠아이덱 (사실 우리 기준에서는 다국적제약회사 수준이다. 현재 시가총액이 750억불, 한화로 80조원이니)이 약 5억불 (정확히는 487.5백만불)에 직원 6명짜리 회사인 스트로메딕스 (Stromedix)와 인수계약을 했다는 내용이 보도됐다.  스트로메딕스는 인테그린의 일종인 αvβ6에 선택적으로 결합하는 단일클론 항체 (STX-100)로 섬유증 관련 질환치료제 임상2상에 진입할 준비가 완료된 상태였다.

재미있는 것은 스트로메딕스 가 개발하고 있던 STX-100은 사실은 스트로메딕스가 바이오젠아이덱으로부터 실시권을 넘겨받은 신약후보물질이라는 것이다.

Biogen Idec acquired Stromedix, which was founded by Michael Gilman (above). 보스톤글로브에서 인용

이 이야기는 이렇게 시작되었다.

바이오젠아이덱의 연구담당임원이었던 마이크 길만 (Mike Gilman) 박사는 본인의 회사를 하기 위해 2005년 회사를 그만 두고 2006년부터 아틀라스 벤처스 (Atlas  Venture)라는 벤처캐피탈에서 EIR[1](Entrepreneur-in-residence)로  일하게 된다. 평소 섬유증(fibrosis)에 관심이 많았던 길만 박사는 제약회사나 벤처에서 하는 다양한 섬유증 관련 과제들을 검토 하던 중 최종적으로 본인이 다녔던 바이오젠아이덱의 항αvβ6 단일클론항체를 주목하게 되었다.

한편 바이오젠아이덱은 2004년 출시되어 거대품목으로 기대되던 Tysabri (natalizumab)이 적응증 확대를 위한 임상 프로그램을 진행하던 중, 2006년 3명의 환자가 JC 바이러스 감염으로 인한 진행성 다초점 백색질 뇌증 (progressive multifocal leukoencephalopathy)으로 사망하는 사건이 발생하면서 어려운 상황에 놓이게 되었고, 기존 진행과제들에 대한 우선순위 재설정 (우리로 치면 구조조정인데 우회적으로 re-prioritization process 라고 부른다) 과정 중에 항αvβ6 단일클론항체를 중단하게 된다.

길만박사는 바이오젠과 기술이전을 협의하는 동시에 아틀라스벤처스의 도움으로 회사를 설립하여 2007년 3월 바로 $4.4백만불을 조달한다.  5월에는 약간의 지분과 향후 사업화 시 경상기술료를 주는 조건으로 바이오젠아이덱으로부터 기술이전을 받아  STX-100이라고 명명한다.  그후 추가적으로 $34백만불을 더 자금조달한다.

이후 곧 전임상을 완료하고 2008년 임상1상을 시작했다.  이어  2009년 신장이식 환자에서의 섬유증 방지약물로 임상2상을 하려 하지만 FDA가 신장이식 후 면역억제제를 맞는 환자들에게서 STX-100이 면역성을 유발할 수 있다고 우려를 하여 대상 질환을 특발성폐섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis) 으로 변경하고 이에 대한 바이오마커 연구를 해서 2011년말 약효 확인을 위한 바이오마커 개발을 끝내고 임상2상을 준비하던 중에 이 과제에 다시 관심을 가지게 된 바이오젠아이덱으로 부터 회사 인수제안을 받고 2012년 2월에 회사 인수합병계약을 체결하게 된다.

특이한 점은 스트로메딕스는 인수 직전까지도 전 직원이 6명 뿐이고 모든 전임상, 임상, 제품 생산 등을 외주를 통해 하는 가상회사 (virtual company)라는 점이다.

이런 질문을 하게 된다.바이오젠아이덱은 바이오벤처이지만 그래도 시가총액이 80조를 넘는 대형 바이오벤처가 아무리 우선순위에서 밀린 과제이지만 왜 그 당시 길만 박사 뿐인 설립도 안된 스트로메딕스에 기술이전을 했을까?  그것도 초기 현금은 안 받고 약간의 지분과 향후 성공시의 경상기술료만 받기로 하고….

첫째는 초기 임상 2상까지 이끌 팀의 우수성을 본 것이다. 길만 박사 뿐 아니고 몇몇 초기 창업멤버들이 이 분야에 매우 전문적이라는 것이다.

둘째는 스트로메딕스는 이 품목에 회사의 운명을 걸었기에 매우 헌신된 회사라는 것이다. 많은 대형제약회사들이 일년이 멀다하고 그럴싸한 말의 re-prioritization 과정을 진행하면서 과제를  들었다 놨다 하는 일이 빈번하고 그런 과정을 거치면서 빅파마 내부의 프로젝트 리더 (혹은 내부 후원자,  internal champion) 의 모티베이션이 약해지는 경우가 사실 허다하다. 큰 회사를 다니는 분들은 잘 아는 비밀이지만, 특정과제의 강력한 후원자 혹은 추진자가 힘이 빠지면 그냥 표류하는 프로젝트들이 한둘이 아니다.

셋째는 초기부터 아틀라스 벤처스(Atlas Ventures)라는 투자가와 함께 회사를 기획했기 때문이다.  이럴 경우 창업자는 지분은 좀 많이 줄어들지만, 든든한 우군을 만나게 된다. 또한 바이오젠 아이덱의 경우도 중간에 회사가 돈이 없어 과제가 멈추는 일은 없다고 판단한 것이다. 사실 아틀라스 벤처스는 규모면에서는 9위권 정도이지만 이렇게 EIR과 협력적으로 회사를 공동창업하는 전문성 측면에서는 단연 두각을 나타내는 벤처캐피탈이다.

국내 제약사들 및 바이오벤처들이 기술이전 대상을 찾을 때 대부분 업프런트를 많이 줄 수 있는 대형제약사들, 혹시 업프런트가 작더라도 대형제약사들을 선호하는 경향이 뚜렷하다.

하지만 국내 기술이전사례들을 다시 놓고 보면 결과는 이런 판단들과는 다르다는 것을 말해준다.

국내 제약회사들의 초기 기술이전 대상은 모두 대형제약회사들이었고, 대부분 이런 저런 이유로 중간에 권리를 다시 돌려주거나 과제 진행을 멈춘 경우들이 있다.  이에 반해서 동아제약의 항생제를 가지고 간 Trius의 경우는 항생제에서 잔뼈가 굵은 Dr. Jeff Stein이라는 창업자가 프랑스계 벤처캐피탈인 소피노바벤처스(Sofinnova Ventures)의 지원을 받아 회사를 설립한 후 매우 성공적으로 허가까지 이끌었다.  또한 종근당의 비만치료제를 가지고 간 자프젠(Zafgen)도 전문적인 창업자 및 경영진이 미국 벤처캐피탈의 지원을 받으면서 과제를 잘 진행시키고 있다.

신약개발에서 최종판단은 전문적인 몇명 혹은 한명이 하는 경우가 대부분이다.  그리고 이런 우수한 자원들이 미국에서는 미련없이 회사를 나와 바이오텍을 하는 경우가 많다.

회사 자체가 바이오벤처로 출발했기에 바이오젠아이덱는 스트로메딕스가 잘 진행되도록 오히려 초기현금을 전혀 받지 않고 지분을 약간 받는 방식으로 기술이전계약을 했다. 다만 향후 과제가 잘 될 경우 우선검토권 형태로 권리를 확보하는 방식을 취하였다. 그리고 바이오젠 입장에서도 묵혀서 썩히느니 내보내서 추가로 더 진행시키는 것이 훨씬 좋은 선택이었다.

무슨 일을 하든 “좋은 사람”과 하는 것이 가장 중요하 듯, 기술이전도 좋은 회사 혹은 좋은 팀과 일하는 것이 최우선이다. 다른 조건은 다음이라고 생각한다. 그럼 어떻게 그 좋은 사람 혹은 좋은 팀이라는 것을 판단할 수 있을까? 다음에 이야기를 풀어 보겠다.

 

(KDDF 홈페이지는 http://kddf.org/bbs/bbs.asp?no=74&mode=view&IDX=873&p=1&cateId=33&fw=%ED%8F%AC%ED%86%A0 )

 

Source

1. Stromedix home page: http://www.stromedix.com/

2. 2012년 2월 14일자 FierceBiotech 기사… Biogen Idec scores lung disease drug in $562.5 buyout of Stromedix (http://www.fiercebiotech.com/story/biogen-idec-scores-lung-disease-drug-5625m-buyout-stromedix/2012-02-14)

3. Founding investor인 Atlas Ventures 대표인 Bruce Booth인 글. 제목이 재미있다.  “Return of the Jedi, Stromedix acquired by Biogen”(http://www.forbes.com/sites/brucebooth/2012/02/14/return-of-the-jedi-stromedix-acquired-by-biogen/

4. 보스톤글로브 (지역경제지)에 실린 virtual biotech이 가능한 생태환경을 중심으로 이야기하면서 Stromedix 사례를 설명한 기사 ( Firms offers glimpse of life cycle of life sciences sector, http://www.bostonglobe.com/business/2013/02/24/kirsner/w30EUnGBMIFdj7225diYLJ/story.html

 

[1] EIR은 미국 벤처캐피탈에 소속되어 일정 기간 회사창업을 위해 소속 벤처캐피탈과 협력하여 다양한 창업기회들을 검토하는 임시직이다. 일반적으로 급여는 아주 작거나 없는 경우도 있고, 산업계에서 꽤 경력을 쌓은 베테랑들이 많다.  특정분야의 기회를 모색하여 소속 벤처캐피탈과 함께 회사를 설립하기도 하고, 때로는 소속 벤처캐피탈이 투자한 회사의 대표이사 등 임원으로 가기도 한다. 만일 소속 벤처캐피탈이 EIR이 찾은 기회에 투자를 하지 않으면 다른 벤처캐피탈로부터 투자를 받아도 무방하다. 사실 회사와 EIR의 관계는 한지붕 두가족인데 잘되길 바라는 관계라고 보면된다. 과거 조선시대 유력가의 사랑채에 머물며 학문하는 사람들과 비슷한 상황이라고 보면 되겠다.

바이오 종사자에게 꼭 권하는 책 한권 – 한국바이오벤처 20년: 역사, 현황, 발전과제

우리 모두는 누군가 만들어 놓은 길 위에 서 있고, 동시에 누군가 갈 길을 만들고 있다. 때로 우리가 서 있는 길이 굽고 험하다 하여 불평할 수도 있지만, 그 길이라는 것이 선배들의 피와 땀 그리고 꿈, 혹은 좌절된 꿈으로 만들어 진 것이다. 또한 우리 후배들이 갈 길 또한, 오늘 이 길 위에 있는 우리들의 땀과 노력 그리고 좌절된 혹은 실현된 꿈들 하나 하나가 재료가 되어 만들어 질 것이다. 그러니, 길이 험하다 하여 불평할 것도 없고, 본인이 질주한다 하여 교만할 수도 없다.

한국 바이오 벤처 20년: 역사, 현황, 발전과제

 

=============================================================

과학기술정책연구원 김석관 박사님(http://www.stepi.re.kr:8080/mini/kskwan/)과 첫 대면을 한 것은 2013년 2월이었다. 바이오산업 관련 정책제안서 구상을 하시던 중 면담을 요청하셔서 보라매공원 옆에 있는 과학기술정책연구원 사무실에서 였다. 그리고 바이넥스의 임재혁 팀장님 그리고 다른 몇분들과 다양한 논의를 했다. 그 후 박사님은 1년여 동안 자료를 모으고, 면담을 하고, 연구를 해서 작년 연말에 정책연구 보고서를 출간하셨다.

바이오 분야에 종사하는 분들이라면 최소한 국내 바이오산업이 어떻게 형성되었고, 발전하여 오늘에 이르렀으며 또한 오늘 우리에게 주어진 과제들이 무엇인지 좀더 넓게 보기 위하여 꼭 읽어 보길 권한다.

 

더군다나… PDF 형태로 되어 있고, 공짜이니 뭐라 더 핑계를 대겠는가? 어여 아래 링크를 눌러 내려받아 일독하길 바란다. (http://www.stepi.re.kr/app/report/view.jsp?cmsCd=CM0012&categCd=A0201&ntNo=778)

 

 

 

 

2014년 바이오(BIO International Convention in San Diego)를 앞두고…

작년에 바이오2013을 다녀와서 아래와 같이 정리한 글이 있다. 다시 읽어보니 새삼스레 재미있다.

그리고 보니 핵산기반 치료제들(nucleic acid-based therapy)에서는 빅파마들이 돌아오는 큰 변화가 있었다.

 

올해는 6월 23-26일에 샌디에고에서 하게 된다.

올해는 기간 중 한국 리셉션을 또 주관기관둘이 따로 할지.. 아니면 좀 힘을 모아 멋지게 하나로 할지 궁금………

6월이 기대가 된다…

==================================================

이번 바이오2013에서 느낀 점들…

선배가 하시는 antisense 관련 회사의 licensing을 돕기 위해 참가…..

1. 6년만에 미국길이지만, 옛날에 하도 다녀서인지 한참 마음이 편함.

2. 여전히 공항입국 수속은 2시간…

3. 둘쨋날 Roche reception에 가니 150명 정도 참가한 것 같은데, reception에 온 사람들의 반(대충 눈 짐작)이 아시아인들….. 일본 다수, 한국도 꽤, 그리고 중국인들… 중국인들은 현지 중국인보다는 다국적 제약회사에서 일하는 중국인들.

4. Nucleic-acid based drug에서의 delivery 해결에 대한 열망은 점점 더 강해지는 듯….. 아직도 세포 안의 mRNA, miRNA 등이 그림의 떡으로 남아 있으니 속이 타는 듯..

5. KDDF가 상당히 Exhibition 준비를 잘 한듯… poster의 배치가 너무 외부로 돌아서 좀 아쉬웠지만, 다수의 staff들이 애쓰는 모습이 역력….

6. 삼성 부스에 직접 가지는 않았지만, 들렸던 사람들 말에 의하면 “삼성은 바이오시밀러 한 적 없다는 comment를 들었다고”????

7. AstraZeneca가 이래 저래 뒤숭숭…. 비싼 가격에 사서 쓸모었던 MedImmune사람들이 최근 Roche에서 온 R&D head때문에 중용되고 있어 (Original AZ사람들 입장에서는 돈주고 사서 건진 것 없는 바이오텍회사인데…) AZ native들이 열받고 있다고…

8. 한국 관련 reception이 두개가 되어 (화, 수)… 좋은 건지 … 서로 정리가 안된 건지…. 좀 아쉬움…(고질적인 해당부처간의 XXX??)

9. 큰 회사들 일수록 novel (다른 의미로 uncertain)한 과학에 관심 많이 가짐..

10. 내년에는 San Diego에서 하는데 그땐 대한민국 대통령이 한번 와서 Plenary speech를 해주면 “창조경제”에 큰 도움이 되겠다는 생각…..

Transcription(전사)와 Translation(번역)의 속도는???

Transcription(전사)와 Translation(번역)의 속도는???

몇가지 연구에 의하면 전사는 초당 40-80 base, 번역은 초당 20 아미노산 정도라고 한다. 3개의 base가 하나의 아미노산 정보를 담고 있는 것을 고려하면 대략 비슷한 속도이다. (http://www.weizmann.ac.il/plants/Milo/images/FasterTranscriptionTranslation100118Clean.pdf)

그런데… Dystrophin이라는 단백질 (3,500아미노산)에 해당되는 유전자의 게놈상의 크기는 2,500,000 베이스 (거의 사람 게놈의 0.08%)에 해당되고 primary transcript만 2,400,000 염기, 최종적으로 만들어지는 mRNA는 고작 14,000 베이스 결국 primary transcript의 1/180 (약 0.5%)만 아미노산 정보를 가지고있다.

그리고 exon만도 79개, 결국 한 exon당 평균 40여개의 아미노산 정보를 닮고 있다.

그런데 이 dystrophin은 우리 근육의 구조를 유지해주는 매우 중요한 단백질…

이 단백질이 이상이 생기면 각종 근육이영양증이 생기는데…

이렇게 많이 쓰이는 단백질을 만드는데 유전자 구조는 왜 이리도 비효율(?)적으로 보일까?

전사는 되지만 결국은 쓰이지 않고 splicing 과정에 짤려 나가는 99.5%는 도대체 뭐꼬???

한 유전자당 해당 mRNA는 한세포에 몇카피나 있을까?

한 유전자당 해당 mRNA는 한세포에 몇카피나 있을까?

독일 연구그룹에 의하면 한 세포에 유전자당 약 17 mRNA copy를 가지고 있고, 해당 유전자의 단백질은 16,000개가 있다. 단(순)무(식)지(Ral) 방식으로 계산하면 하나의 mRNA에서 약 1,000개의 단백질이 만들어지는 겪이다. (https://www.mdc-berlin.de/36010975/de/highlights/archive/2011/selbach?cntx=40549548)

Qiagen의 홈페이지에 있는 간단한 기술에 의하면
(http://www.qiagen.com/knowledge-and-support/faq/?ID=06a192c2-e72d-42e8-9b40-3171e1eb4cb8)

평균적으로 세포당 360,000개의 mRNA가 있고, 해당 유전자는 12,000종류 정도라고 한다. 한 gene당 약 30개 정도의 mRNA copy가 있는 셈이다.
0.1%에 해당하는 유전자들의 mRNA가 3%를 차지하는 것을 고려하면 다른 건 5-15copy 정도 있다고 한다. 인간 유전자수가 약 3만개로 본다면 특정 세포에서 전체 유전자의 50%이하가 발현되고 각 유전자당 10~20개 내외의 mRNA copy가 있다.

====================================
좀더 과학적으로 알고 싶은 분은 비슷한 결론에 도달한 2011년도 RNA-seq를 한 논문(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129258/pdf/1160.pdf) 을 참조하면 좋을 듯하다.

참고로 제가 연구하는 유전자의 경우 primary trascript를 만드는데 세포가 약 30분 정도 걸린다. 세포내에서의 transcriptoin의 속도는 초당 60nt정도로 알려져 있으니까….

심심할 때 혼자 놀아본….Biology 관련 알아야 할 dimensions

심심할 때 혼자 놀아본….Biology 관련 알아야 할 dimensions동물세포들 직경 10,000 nm
항체 직경 ~ 10 nm
세포막 두께 ~ 5 nm
글루코즈 직경 1 nm
물분자 직경 0.1 nm (diameter)

세포(10,000nm 직경)부피의 구에 항체만 채워 넣을 경우: 항체 10억개 들어감
구의 부피: (반지름)*(반지름)*(반지름)*원주율*(4/3)

혈관내피세포 통과할 수 있는 크기
continuous endothelium 2-5 nm
fenestrated endothelium (eg, kidney): 30~50 nm
Discontinuous endothelium: < 150 nm (liver, bone marrow, spleen tumors)

20여개 크기의 Oligo: 10 nm (길이)

이중나선의 직경: 2.5 nm

크로모좀의 두께; 500 nm
크로마틴 두께: 30 nm
뉴클레오좀의 직경: 11nm

머리카락 두께: 80-100,000 nm( 0.1 밀리미터)

큰 물방울 : 2,500,000 nm (2.5 밀리미터, 직경)
– 큰 물방울에 동물세포로만 채우면 15,625,000개
– 큰 물방울에 항체로만 채우면 15,625,000,000,000,000개
개미의 길이: 4,000,000 nm (4 밀리미터, 길이)

단백질의 직경 계산기 :http://www.calctool.org/CALC/prof/bio/protein_size

Centocor와 Professor Vilcek (관심있게 보아야 할 해외 바이오벤처와 사람이야기)

2011년 2월 7일 오전 10:15 페이스북에 올렸던 글…

원래의 Centocor로고

현재의 Centocor 로고

지금 한국에서는 항체 Biosimilar가 큰 관심꺼리다. 아마 가장 열심히 하는 프로젝트가 TNF 저해제에 해당하는 Enbrel과 Remicade라는 약으로 알려져 있다. 최초의 항체 치료제가 IDEC (지금은 Biogen-Idec)의 리툭센(Rituxan)이고, 2번째가 바로 Rimicade이다.

이 약물은 미국 Johnson & Johnson (한국에서는 타일레놀로 더 유명) 의 100%로 자회사인 Centocor가 1998년 염증성대장 증후군 중의 하나인 Crohn’s disease (크론씨병) 치료제로 허가 받았다.

그런데 센터코라는 회사도 재미있고 여기에 관여된 한 사람 Dr. Vilcek도 무척 재미있는 사람이다.

우선 Centocor이야기.

Centocor는 1979년 쥐를 이용한 단일클론항체를 만드는 기술 Hybridoma 기술 (지금은 너무 흔한 기술이지만)을 이용해서 진단시약을 만드는 것을 주요 사업분야로 미국 필라델피아에 설립된 회사다.

1982년 광견병진단시약을 만들어서 첫 제품으로 팔기 시작했고 그해 NASDAQ에 상장을 했다.

그후 Centocor는 항체 관련 치료제 개발로 방향을 돌렸다.

첫 결실은 1995년도에 허가를 받은 ReoPro라는 약물이다. 이 약물은 항체의 일부분을 치료제로 만든 것으로 혈소판응집을 억제하는 기작으로 관상동맥 수술을 받는 환자들이 수술 중 혹은 후에 혈전이 생겨서 심장마비가 나는 경우를 줄여주는 약물이다.

1997년도에 설립된지 18년만에 최초로 흑자를 기록하였다. 다음해에 공식적으로 진단시약 사업을 안하기로 하고 일본의 Fujirebio라는 회사에 진단사업부문을 매각했다.

레미케이드 국내 제형

공전의 홈런은 1998년도에 발매한 TNF(Tumor Necrosis Factor, 종양괴사인자) 저해제인 레미케이드(Remicade)이다. TNF는 다양한 염증상황에서 작용하는 단백질로 염증성 질환에서 TNF를 막아주면 증상을 치료할 수 있다.  현재 Remicade는 약 50억불 정도 팔리는 초대형 블록버스터이다. (Remicade에 대한 자세한 소개는 http://www.remicade.com/remicade/global/index.html 참고)

처음에는 시장이 좀 작은 크론씨병 치료제로 FDA허가를 받았지만 곧 류마티스관절염 치료제로도 허가를 받아 크게 성장하게 된다.

그리고 1999년 7월 22일 존슨 & 존슨 (J&J)에 49억불에 인수되면서 1세대 바이오벤처들 중에서 최초로 대형제약회사에 인수되는 회사가 된다. 현재는 J&J의 100%로 자회사로 되어 있다.

이제 Dr. Jan Vilcek 이야기.

Jan. T. Vilcek

그는 바로 Centocor의 공전의 히트인 Remicade를 발명한 사람이다. 그런데 그는 Centocor 직원이 아니고 당시 뉴욕대학교 (NYU, New York University) 의대 미생물학교실 교수였다. 당시 그의 동료인 Junming Le와 함께 TNF 알파에 선택적으로 결합하는 항체 (당시 실험실 코드는 cA2, 현재 제품명은 Remicade, 일반명은 infliximab)를 만들어서 특허를 냈다. 그리고 Centocor와 협력하여 이 제품을 상품화하는데 기여한다. 당시에는 항체기술이 발달하지 못해서 인간화(humanization) 혹은 인간(human) 항체는 아니고  chimeric antibody 키메릭항체이다.

그런데 Dr. Vilcek는 미국태생이 아니고 현재의 슬로바키아 (당시의 체코슬로바키아) 태생으로 체코에서 박사학위를 받았다. 1964년 부인과 함께 비엔나에 3일간 학술 발표차 가면서 망명을 하게 되었고 1965년 미국에 이민오면서 그 때부터 NYU의 교수로 있다.

물론 Remicade의 성공 이후 그는 돈 방석에 앉게 되었다. 그는 2000년 Vilcek Foundation 빌쳌재단(www.vilcek.org)을 만들어서 이민자 과학자들과 예술가들을 후원하는 일을 하고 있다. 또한 모교에 대해서도 2005년까지만 해도 1억불이 넘는 돈을 기초연구 진흥을 위해 기증했다.

가장 최근 뉴스로는 모교의 기숙사 고치고 의대생 장학기금 설립을 위해 21백만불(약 230억원)을 기증했다고 한다(http://www.vilcek.org/images/content/1/0/1008356/Donor%20of%20the%20Day:%20Jan%20Vilcek%20-%20WSJ.com.pdf)

좋은 기업과 좋은 사람들… 참 훈훈한 이야기이다.

바이오텍 역사 10년이 조금 넘은 우리나라에서도 조만간에 이런 훈훈한 기업과 연구자들 성공사례가 나오길…..

만일 1.

만일 Centocor의 IPO가 1년만 늦었다면…

–> 1년 후 정확히 말하면 그 당시 약간 문제아였던 Amgen이 IPO를 한 1983년 6월 이후부터 미국 NASDAQ이 바이오에

대해 관심이 식어졌었다. 만일 1년 늦게 IPO 하려 했다면 엄청 회사가 힘들었을 것 같다. (물론 상상)

만일 2.

만일 Centocor가 J&J에 인수되지 않았다면?

—> 아마도 현재와 같은 Blockbuster는 안 되었을 수 있다. Remicade는 약간의 부작용도 있고 일단 정맥주사로 맞아야

하는 것이기 때문에 경쟁제품인 Enbrel에 비해서 약점이 있는데….

J&J에 인수되지 않았다면 약간 고전하지 않았을까?

만일 3.

Centocor와 같은 기업이 한국에 있다면?

—> 비상장에서 자금조달의 어려움

—> IPO 요건 상당히 어려움

—> 상장 후 5년 내에 매출&이익 요건 못 맞춰서 관리종목 지정될 것임.

 

만일 3은 사실 직접적인 추정은 어렵겠지만, 현재의 국내 자본시장이 innovation보다는 단기 실적에 집착하고 있음을 안타까와하며 하는 말이다.

브루스 아저씨와 다국적 제약사들 (특허가 뭘까?)

2011년 2월 14일 오후 8:58 페이스북에 올렸던 글..

Bruce Saffran, MD 옆집 아저씨 같지요?

혹시 브루스 아저씨 아시나요? 아마 브루스하면 브루스 윌리스의 다이하드 (Die Hard)영화가 생각나겠지만, Johnson & Johnson과 Boston Scientific은 이 브루스 아저씨 때문에 날벼락 맞고 있습니다.

이 브루스 아저씨는 미국 필라델피아에 사는 방사선과의사로 현재 DII라른 회사 소속 의사입니다. 관상동맥관련 수술을 할 때 영상을 찍으면서 스텐트 등을 삽입하는데 도움을 주는 일을 하고 있지요.

브루스 아저씨가 일하는 DII사

한마디로 하면 고용의사인 셈이지요. 그런데 이 브루스 아저씨는 평범한 방사선과의사가 아닙니다.

이 사건은 2003년도에 세상에 나왔습니다.

우선 관상동맥에 대해 공부를 좀 해야 합니다. 관상동맥이 막히면 옛날(1970년대이전)에는 다른 부위의 동맥을 잘라내서 막힌 심장 관상동맥을 우회하는 관상동맥 우회술(coronary artery bypass graft surgery, CABG)을 하였습니다. 그러다가 1977년 풍선혈관성형술(balloon angioplasty)라는 것이 시술되기 시작했습니다. 막힌 혈관에 카테터(catether)를 넣고 그 안에서 풍선을 확장시켜 막힌 혈관을 확대시켜주는 수술입니다. 1980년대에 들어서는 풍선혈관성형술이 CAGB법 시술 횟수를 능가하게 됩니다.

1980년대 중반에는 금속으로 만든 망사 같은 stent를 삽입하는 시술이 개발되고 널리 퍼지게 되고 풍성혈관성형술보다 좋다고 인식되게 됩니다. 그런데 스텐트법에서 일부의 환자들은 혈전이 생기거나 그 부위의 세포들에 대한 면역반응으로 다시 혈관이 막히거나 협착되는 현상(restinosis,재협착증) 생깁니다.

여기서 나온 아이디어가 스텐트에 혈전형성이나 재협착을 막는 약물을 입혀서 천천히 녹게 하면 되지 않겠나 하는 것입니다.

Drug Eluting Stent (약물방출 스텐트)

최초의 제품이 Johnson & Johnsoon이 2003년도에 출시한 Cypher라는 DES (Drug eluting stent)입니다. Cypher는 Sirolimus (ripamycin)이라는 약물을 스텐트에 코팅한 것입니다. 보스톤 싸이언티픽(Boston Scientific이라는 회사는 Taxus stent 제품을 추시했는데 이는 금속 스텐트에 paclitaxel을 코팅한 DES입니다.

이는 공전의 히트가 되어 J&J의 자회사 Cordis사의 경우 2003년부터 이 제품을 3백만개 이상 팔아서 130억불 정도의 누적매출을 올리게 됩니다.

그런데 여기서 문제가 생깁니다. 갑자가 Bruce 아저씨가 미국의 유명한 법률 회사인  Dickstein Shapiro LLP에 찾아가서 Cordis사와 Boston Scientific사가 자신의 특허를 침해했다면 소송을 대리해 줄 것을 요청합니다. 그것이 2003년도 입니다.

결국 Boston Scientific사는 2008년 1월 12일 법원에서 손해배상으로 $431,867,351 (약 4억3천만불, 우리돈으로 5000억원)을 지급하라는 평결을 받게 됩니다.  Boston Scientific은 상소를 하겠다고 했고, 양측은 합의를 해서 50천만불 (약 550억원)으로 끝냅니다.

최근에 미국 법원은 Cordis사도 $482백만불 (약 5천억원 이상)을 지급하라고 평결을 내립니다. 아직 상소가 있기 때문에 어떻게 될지는 모릅니다. (  http://www.masshightech.com/stories/2008/02/11/daily8-Boston-Scientific-ordered-to-pay-431M-in-stent-patent-trial.html )

그런데 이 Bruce는 이 특허를 Massachusetts General Hospital (옛날 General Hospital 드라마의 무대)에서 방사선과 resident로 있던 1993년 이 특허를 구상하고 실험해서 쓰게 됩니다. 하도 유명한 특허 (나중에 소송 때문. 출원할 당시는 완전 무시되었음) 이기에 번호를 한번 기억해 보시길… 미국 특허번호 5,653,760..(특허명: Method and apparatus for managing macromolecular distribution)

1995년 출원해서 1997년 공개가 되고 특허로 등록된 것이니까 특허 효력이 2015년까지입니다. (http://www.freepatentsonline.com/5653760.html)

결국 지금으로 부터 약 18년전 썼던 특허로 이 르부스 아저씨는 대박을 터뜨린 거죠

어떻게 이런 일이 가능할까요? 물론 미국이니까 가능하구요. 또 특허에 대한 투자 때문에 가능합니다.

특허은 기술 자체가 아니고 기술에 대한 법률입니다. 그래서 미국에서는 중요한 특허가 있으면 변호사들(특허를 전문으로 하는) 어떻게 쓰고, 어떤 용어를 쓸지를 특허 design하는데 많은 돈을 들입니다.

국내 모 기업의 경우 중요한 특허를 어떻게 쓸지에 대한 자문으로 4-5천만원을 외국 변호사에게 준다고 합니다. 그런데 국내 일반 특허는 대부분 연구진들이 기술적인 내용에 치중해서 쓰는 경향이 있고 청구항 (법률적 효력이 있는 부분)에 대해서 최대한 권리확보가 되도록 쓰는 경우가 없습니다.

우선 그렇게 하면 특허심사과정에서 여러번 협의를 해야하고 (변리사에게 돈 줘야 함) 또 특허를 받는데 시간이 많이 걸리게 됩니다.  그래서 가능하면 쉽게 특허받을 수 있도록 씁니다. 결국 권리 범위가 작아지지요.

우리도 이제 특허에 대한 좀더 전략적인 근과 투자가 필요합니다. 누가 압니까? 잘 쓴 특허 하나가 10~20년 후에 왕 대박으로 돌아올지……. 브루스 아저씨처럼요.

골드와써 교수의 눈물 (특허가 뭐기에…)

(2011년 2월 15일 오후 4:30 페이스북에 올렸던 글)

Eugene Goldwasser 교수 (시카고대 교수 University of Chicago)

혹시 이 아저씨는 아시는지요? 작년 12월 14일 작고하신 Eugene Goldwasser 교수입니다. 이렇게 말하면 잘 모르시겠지요? EPO를 발견하고, 분리해낸 분입니다. 신장에서 EPO (Erythropoietin)이 만들어지고 이것이 혈액의 적혈구 등의 늘려준다는 것을 밝혀내고 이 단백질을 세계 최초로 분리한 분입니다.그런데 이 분이 과학적 업적 vs. 특허 간의 슬픈 사연이 있는 유명한 분입니다.  어제 말씀 드린 Bruce Saffran박사와는 너무나 대조되는……EPO는 간이나 콩팥에서 주로 만들어지는 호르몬의 일종으로 골수로 가서 적혈구 생성을 촉진시키는 역할을 합니다. 적혈구가 줄어들면 빈혈이 생기게 된다는 것은 다들 아시겠지요?

Erythopoietin의 삼차원 구조

그런데 만성신부전 등 콩팥 질환으로 투석을 하는 분들은 EPO생산이 줄어들어 빈혈로 고생하게 되는데 이런 분들은 EPO 주사를 맞아야 합니다.

그리고 EPO가 적혈구수를 늘려줘서 결과적으로 혈액 내의 산소의 공급을 증진시켜주기 때문에 가끔 운동선수들이 EPO주사를 맞아서 물의를 일으키기도 합니다.

그런에 이 EPO는 현재 세계 최대의 바이오텍 회사인 Amgen사의 1등 제품입니다. 얼마를 파냐구요? 뭐 해마다 10조 정도…. 그리고 판매 시작한 것은 1989년부터입니다. 누적으로 매출액을 계산한다면 대략 150조 이상입니다.

그런데 이 EPO 단백질을 찾은 사람은 Eugene Goldwasser 교수인데 왜 이분의 눈에서 피눈물이 났을까요?

사연은 이렇습니다.

20세기 초 어떤 물질인지 모르지만 골수에서 적혈구를 만드는 것을 촉진시키는 호르몬이 있을 것이라고 생각하고 그 이름을 EPO (erythropoietin, 적혈구 생성인자)라고 붙였습니다. 뭔지도 모르고 이름부터 붙인 거죠. 실제 이 EPO가 처음으로 순수한 형태로 정제되는 것은 Eugene Goldwasser교수가 20년 넘게 시간을 보낸 1977년입니다.

그럼 이분이 왜 EPO에 대한 연구를 했을까요? 이것도 재미있습니다. 냉전의 소산입니다.

( http://www.brisbanetimes.com.au/national/obituaries/blood-threats-and-cheers-20110128-1a8a7.html  참고)

1955년 미국 연방정부 기구인 미국 원자력위원회는 Goldwasser교수에게 피폭으로 인해 빈혈이 생기는데 몸에서 적혈구를 만드는 물질이 무엇인지 연구해 달라고 연구비를 줍니다.  몇개월 정도면 되겠지 하고 시작했던 Goldwasser교수는 평생 이일에 매달리게 됩니다. 이 호르몬은 너무 미량이 있어서….

빈혈이 있는 동물은 살려고 EPO를 많이 만들 것이라는 가정하에 화학물질을 양에게 주사한 후 빈혈을 유발시키고 양을 죽여서 받은 피에서 EPO를 찾습니다. 수많은 양들이 죽었습니다. 그런데 어떤 연구진이 EPO가 피보다는 오줌에 많다는 발표를 하게 됩니다. 이때 일본 연구자 Takaji Mijake가 Goldwasser교수와 접촉이 됩니다. Takaji는 재생불량성빈혈 (Aplastic anaemia)환자의 오줌을 무려 2,550 리터를 모아서 말립니다.  이 오줌 건조물은 태평양을 넘어와 1975년 어느 호텔 로비에서 Goldwasser교수에게 소중히 전달됩니다.일본산 씰크보자기에 싸여서…

이렇게 힘겨운 과정을 거쳐 오줌 2,550리터로부터 8 mg의 EPO가 순수한 형태로 정제됩니다. 그리고 소속되어 있던 시카고대(University of Chicago)에 특허출원신청서를 냈습니다. 학교는 특허를 낼 생각이 없다고 거절합니다. 세기의 실수입니다. 연구비를 받았던 NIH도 특허에 관심이 없었습니다. 결국 EPO단백질에 대한 특허는 태어나지도 못했습니다.

Goldwasser교수는 여러제약회사를 찾아다니며 상업화를 타진합니다. 다 퇴짜를 맞습니다. 할 수 없이 당시 정말 별볼일 없던 서부의 Applied Molecular Genetics라는 회사를 찾아갑니다 (1980년도). 그리고는 자신이 가지고 있던 정제된 EPO를 다 그회사에 줍니다.  이 회사가 나중에 이름을 바꿔서 Amgen이 됩니다.

Amgen은 Goldwasser교수가 준 정제된 단백질을 활용하여 1985년 PNAS에 인간 EPO유전자를 클로닝한 논문이 나옵니다.

EPO를 클로닝한 논문. 교신저자로 Goldwasser교수가 되어 있습니다.

Amgen은 EPO 단백질로 특허를 낸 것이 아니고 EPO의 유전자 염기서열로 특허를 내게 됩니다.  그래서 Amgen의 EPO 관련 특허(미국특허번호 4,703,008. 1987년 10월 27일 특허)의 청구항에서는 protein(단백질)혹은 polypeptide란 말은 한 글자도 없습니다. 물론 발명자도 Amgen의 연구자인 대만계 중국인 Fu-Kuen Lin의 이름만 들어갑니다 (특허 http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO1&Sect2=HITOFF&d=PALL&p=1&u=/netahtml/PTO/srchnum.htm&r=1&f=G&l=50&s1=4,703,008.PN.&OS=PN/4,703,008&RS=PN/4,703,008 참고)

Inventors: Lin; Fu-Kuen (Thousand Oaks, CA)

Assignee: Kiren-Amgen, Inc. (Thousand Oaks, CA)

Appl. No.: 06/675,298

Filed: November 30, 1984

특허의 청구항 부분

Goldwasser교수는 평생 Amgen으로부터 거의 돈을 받지 못하고 Royalty는 한푼도 못받습니다. 만일 시카고 대학에서 특허만 냈다면……..

이 Goldwasser 교수는 작년 12월에 돌아가셨는데 생전에 이런말을 했다고 합니다.

EPO매출의 1%의 1% (0.01%) 만 받았어도……….

시카고 대학에서 Goldwasser 교수의 특허출원신청서 접수하고 출원거부 결정을 했던 담당자는 어떻게 됐냐구요? 알수 없습니다.

골드와써교수, 위대한 과학적 업적을 남기고 특허가 없어서 평생 돈과는 거리가 먼 사람이 되었습니다. Amgen도 흔한 말로 입을 딲았습니다.

이 일을 어떻게 해석해야 할까요?

연구자 여러분 특허 잘 씁시다…..

P.S.  이 후에도 대학교수님들과 여러번 사업화 관련 협의를 했지만, 번번히 어려움을 겪는 것이 beautiful science already married with ugly patents 이었습니다. 산학협력단에서 좀더 전문성있게 유망과학들의 특허화에 선경써야 할 듯합니다.